脑卒中后睡眠障碍患者血清NSE IL-1β及5-HT 水平的变化及意义

王 苇 周汝宁 郝丽丽

驻马店市中心医院，河南 驻马店463000

脑卒中（stroke）是一种常见的脑血管疾病，由于脑血管病变导致脑组织血流量降低，脑部缺血、缺氧而引发神经功能障碍，严重威胁中老年人生命健康［1-2］。脑卒中好发于50岁以上人群，以一过性或持续性脑功能障碍为主要表现，具有发病率高、残障率高、致死率高和复发率高的特点［3］。脑卒中患者极易出现睡眠障碍、抑郁，其中脑卒中后睡眠障碍是最常见的并发症之一，主要表现为失眠、过度睡眠、白天嗜睡以及阻塞性睡眠呼吸暂停等，同时可能出现精神类症状［4］。卒中后睡眠障碍在脑卒中患者中发病率可达20%～40%，给患者生活质量带来极大不良影响［5］。脑卒中后睡眠障碍的发病机制较为复杂，卒中后脑血流量降低、血容量减少，脑细胞因缺血缺氧发生不可逆损伤，释放出大量自由基等有害物质，影响机体网络系统，进而造成睡眠-觉醒功能障碍［6］。

研究［7-9］发现，除性别、年龄以及心理等因素外，神经功能受损程度、炎症反应以及神经递质紊乱等神经生物学机制异常均可能是睡眠障碍的重要诱因，多种神经递质、炎症因子参与卒中后睡眠障碍的发生及发展过程［10］。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是糖酵解过程中重要的调控酶，广泛存在于神经元以及神经内分泌细胞中，而在脑神经组织中含量极低，可作为评价神经功能受损程度、判断神经疾病预后的敏感参考指标［11］。白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是一种促炎性细胞因子，参与机体炎症反应和免疫状况的调节过程，在脑血管疾病的病理机制中发挥重要作用［12］。脑卒中等神经疾病会刺激IL-1β大量合成，诱发一系列颅内炎症反应，造成血-脑屏障破坏，加剧脑水肿程度，进而引起神经功能障碍。5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是中枢神经的传递物质，在脑中含量最高，具有刺激平滑肌和血管收缩的作用，参与睡眠、体温、疼痛等生理功能的调节过程，其表达异常会引起睡眠失调［13］。本研究分析2017-05—2020-06 收治的200 例脑卒中患者的睡眠状况，探讨血清NSE、IL-1β及5-HT的表达与脑卒中后睡眠障碍的关系，为脑卒中的治疗和提升患者预后提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017-05—2020-06 驻马店市中心医院收治的200 例脑卒中患者，其中男106 例，女94 例；年龄51～72（61.65±5.53）岁；其中缺血性脑卒中144 例，出血性脑卒中56 例；病灶部位：左半球101 例，右半球99 例。根据是否出现睡眠障碍分为睡眠障碍组（SD 组）和无睡眠障碍组（non-SD 组）。本研究方案获得医学委员会审核，所有患者知情并自愿参加研究，诊疗过程中严格保守患者隐私和安全。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合中华医学会修订的脑卒中诊断标准；（2）首次发病，经颅脑CT或MRI检查证实为单侧脑组织损伤；（3）神经功能缺失症状持续时间超过24 h；（4）意识清醒，发病2周后顺利接受相关量表测评；（5）患者及家属均知情同意。

排除标准：（1）意识障碍、失语以及不配合检查者；（2）伴感染性脑病、抑郁症、焦虑等精神类疾病者；（3）既往有睡眠障碍、抑郁、痴呆史；（4）近期服用抗抑郁焦虑药物、催眠类药物者；（5）存在酗酒和药物滥用史者；（6）合并心肝肾等脏器功能严重异常、急慢性感染和恶性肿瘤患者；（7）临床资料缺失、不配合或无法完成研究中所规定测评者。

1.3 睡眠障碍评判标准 睡眠障碍包括失眠、日间思睡、睡眠呼吸障碍、中枢性睡眠呼吸暂停、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠-觉醒障碍等类型。根据匹斯堡睡眠质量指数（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分对患者睡眠障碍程度进行评定，评定内容由主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物和日间功能障碍等条目组成，满分为21分，PSQI评分≥7分提示存在睡眠障碍，分值越高，睡眠质量越差。其中PSQI 评分7～14 分提示轻度睡眠障碍，PSQI评分15～21分提示重度睡眠障碍。

1.4 观察指标

1.4.1 基础资料：所有患者入院后记录性别、年龄、神经功能缺损（NIHSS）评分、脑卒中类型（缺血性、出血性）以及病灶部位，根据PSQI评分判断患者睡眠状况并分组。

1.4.2 血液标本采集与检测：所有患者入院次日抽取空腹外周静脉血3 mL，以1 500 r/min（离心半径12 cm）离心10 min，分离血清置于 80 ℃保存。采用酶联免疫吸附法检测血清NSE、IL-1β及5-HT 水平，检测仪器Elx800 型酶标仪为美国BioTek 公司产品，试剂盒购于深圳迈瑞公司。

1.5 统计学方法 采用SPSS 19.0进行统计学分析，计量资料均符合正态分布，以均数±标准差（±s）表示，采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，用χ2检验；相关性分析采用Pearson 法，以多因素Logistic回归分析脑卒中发生睡眠障碍的相关影响因素，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑卒中患者睡眠障碍发生情况 200 例脑卒中患者中出现睡眠障碍56 例（SD 组），发生率28.00%；未发生睡眠障碍患者144例为non-SD组。56例睡眠障碍患者根据PSQI 评分可分为轻度睡眠障碍41 例（轻度组），重度睡眠障碍15例（重度组）。

2.2 2 组患者基础资料比较 2 组患者在年龄、性别、脑卒中类型以及病灶部位方面差异无统计学意义（P＞0.05）。SD 组 患 者NIHSS 评 分 明 显 高 于non-SD组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

2.3 2组患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比较 SD

组患者血清NSE、IL-1β水平明显高于non-SD 组，而SD 组血清5-HT 水平低于non-SD 组（P＜0.05）。见表2。

表1 不同睡眠状况患者基础资料比较Table 1 Comparison of basic data of patients with different sleep conditions

表2 2组患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in the two groups （±s）

表2 2组患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比较 （±s）Table 2 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in the two groups （±s）

组别SD组non-SD组t值P值n 56 144 NSE（μg/L）25.98±4.03 21.06±3.04 7.880 0.000 IL-1β（pg/mL）68.42±12.97 49.99±9.18 9.405 0.000 5-HT（ng/mL）23.11±4.82 32.23±6.49 8.789 0.000

2.4 不同睡眠障碍程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT 水平比较 重度障碍组患者血清NSE、IL-1β水平明显高于轻度障碍组，而重度障碍组血清5-HT水平显著低于轻度障碍组（P＜0.05）。见表3。

2.5 血清NSE、IL-1β、5-HT水平与PSQI评分的相关性 睡眠障碍患者血清NSE、IL-1β水平与PSQI评分呈显著正相关，而血清5-HT 水平与PSQI 评分呈负相关（P＜0.05）。见表4。

2.6 脑卒中患者发生睡眠障碍的多因素Logistic 回归分析 以脑卒中患者是否出现睡眠障碍为因变量，以NIHSS 评分及血清NSE、IL-1β、5-HT 水平为自变量，采取Logistic 回归统计分析，结果显示，NIHSS 评分高、血清NSE 与IL-1β高表达及血清5-HT 低表达的脑卒中患者出现睡眠障碍风险较高（P＜0.05）。见表5。

表3 不同睡眠障碍程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in patients with different sleep disorders （±s）

表3 不同睡眠障碍程度患者血清NSE、IL-1β及5-HT水平比较 （±s）Table 3 Comparison of serum NSE, IL-1β and 5-HT levels in patients with different sleep disorders （±s）

组别轻度障碍组重度障碍组t值P值n 41 15 NSE（μg/L）24.78±3.62 29.24±3.27 4.184 0.000 IL-1β（pg/mL）64.87±10.77 78.13±13.85 3.774 0.000 5-HT（ng/mL）24.25±2.41 20.21±2.57 3.167 0.003

表4 血清NSE、IL-1β、5-HT水平与PSQI评分的相关性Table 4 Correlation between serum NSE, IL-1β, 5-HT levels and PSQI score

表5 多因素Logistic回归分析Table 5 Multivariate Logistic regression analysis

3 讨论

睡眠障碍是脑卒中后较为常见的继发症状，不仅会妨碍受损神经功能的恢复，还会引起高血压、糖尿病［14］。脑卒中后出现的睡眠障碍主要包括失眠、过度睡眠和睡眠周期紊乱等，其发生机制尚不清楚，可能受心理、环境以及脑卒中病情等因素影响［15-16］。理想的睡眠是机体正常生理需求，同时也是促进患者康复和提高治疗效果的关键，密切关注脑卒中患者睡眠状况，对于疾病的治疗具有较大意义［17］。本研究所纳入的200 例脑卒中患者睡眠障碍发病率为28.0%，与既往研究报道基本相符。脑卒中后睡眠障碍的发生率较高，临床应密切关注，积极研究造成睡眠障碍的相关因素，对于脑卒中的治疗具有重要意义。

脑卒中后神经系统病变导致睡眠-醒觉神经正常结构改变，引起器质性睡眠紊乱，继而发生睡眠障碍［18-19］。NSE 特异性存在于神经元和神经内分泌细胞中，是神经损害的重要标记物，脑卒中后神经细胞受损，NSE 被大量释放进入脑脊液，同时经受损血-脑屏障进入外周循环系统，造成患者血液中NSE 水平异常升高［20-21］。有报道显示，脑卒中患者血清NSE表达水平与神经受损程度密切相关，可作为评估脑组织损伤和判断预后的参考指标［22］。本研究显示，SD 组患者血清NSE 水平及NIHSS 评分均高于non-SD 组，且重度睡眠障碍患者血清NSE 水平明显高于轻度组，提示睡眠障碍与脑组织损伤情况密切相关。而血清NSE 水平与患者PSQI 评分呈明显的正相关关系，进一步证实神经损伤促进和加重睡眠障碍的发生。Logistic 回归分析显示，血清NSE 高表达和NIHSS评分升高是脑卒中后睡眠障碍的高危因素，证实中枢神经系统损伤是导致睡眠障碍的重要原因。脑卒中导致中枢神经细胞发生不可逆损害，颅内出血、脑梗死、脑水肿等阻断上行投射系统的传导，影响睡眠-觉醒机制，从而诱发睡眠障碍；另外，脑卒中患者神经缺损程度越严重，睡眠调节功能受损也越重，故易发生睡眠障碍。

脑卒中、情感障碍、痴呆等多种神经系统疾病均与炎症反应存在密切关系，神经-内分泌-免疫等因素相互协调，共同维持内环境稳定［23］。脑组织受损后，免疫炎症反应被激活，导致神经炎症反应过度，进而生理、情感、认知等行为发生明显改变［24］。炎性细胞因子不仅参与神经损伤的病理过程，在睡眠异常的发病过程中也扮演重要角色［25］。IL-1β是一种促炎细胞因子，能通过调节神经内分泌系统，改变脑组织中神经细胞因子的表达，从而影响睡眠和人体生物钟。本研究显示，SD 组患者血清IL-1β水平明显高于non-SD组，且睡眠障碍越严重患者血清IL-1 β水平也越高，提示IL-1β参与脑卒中患者睡眠障碍的病理过程，其表达与睡眠障碍病情严重程度有关。Logistic 回归分析同样证实，血清IL-1β表达与脑卒中后睡眠障碍的发生有关，证实脑卒中后炎症反应与睡眠障碍的发生密切相关，促炎性因子IL-1β高表达是导致脑卒中后睡眠障碍发生的高危因素。炎症反应过度是脑卒中患者神经损伤的重要机制，IL-1β过表达参与脑组织炎症损伤的诱导过程，加剧神经细胞损伤和突触重塑过程，从而引起睡眠功能障碍。

神经递质功能紊乱是造成卒中后睡眠障碍的主要原因，5-HT 是一种重要的神经递质，广泛存在于机体多种组织中，尤其在大脑皮质和神经突触中含量较高，参与人体饮食、睡眠、体温、精神和情感等活动的调节过程［26-28］。5-HT 能介导感觉传递，其表达失调与卒中后睡眠障碍密切相关。脑卒中造成神经系统损伤，造成丘脑、基底节、额叶皮质等损伤，5-HT 信号通路被阻断或5-HT 分泌降低，神经系统处于兴奋状态，引起睡眠-觉醒功能障碍，造成睡眠障碍，表现为入睡困难或深度睡眠［29］。本研究中SD组血清5-HT 水平显著低于non-SD 组，睡眠障碍患者血清5-HT 水平与PSQI 评分呈负相关，说明5-HT表达与卒中后睡眠障碍的发生及病情严重程度有关。5-HT 表达量偏低增强促觉醒功能，加重觉醒-睡眠障碍，造成睡眠障碍的发生。Logistic 回归分析显示，5-HT 与卒中后睡眠障碍的发生显著相关，进一步证实了5-HT 对脑卒中睡眠障碍起重要调节作用，参与卒中后睡眠障碍的发生及发展。

脑卒中后睡眠障碍的发生率较高，神经损伤、炎症反应以及神经递质异常可能是脑卒中患者发生睡眠障碍的重要原因，NSE、IL-1β和5-HT等因子在脑卒中后神经障碍过程中发挥重要的调节作用。本研究创新之处在于分析了脑卒中患者出现睡眠障碍的可能性因素，探讨了NSE、IL-1β及5-HT等相关因子在其病理过程中的相关作用，为脑卒中后睡眠障碍的预防和治疗提供一定参考。