抗NMDAR 脑炎临床特点及影像表现分析

陈晓莉 张国平 雷 琦 宋允章 杨 谦

陕西省人医院，陕西 西安710068

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎是自身免疫性脑炎的一种。DALMAU 等［1］于2007 年通过抗NMDAR抗体的阳性表达而提出这一诊断，其具体发病机制不明，可能诱因为肿瘤、病毒及其他原因可使机体暴露自身神经元抗原，机体免疫通过体液免疫产生NMDAR-GluN1 抗体，攻击神经元表面的NMDAR-GluN1 亚基介导参与的细胞毒性作用引起的免疫介导性疾病［2-4］。研究［5］发现自身免疫性脑炎与感染性脑炎患病率和发病率相似、且随随访时间延长而增加，约0.8/10 万，抗NMDAR 脑炎是最常见的自身免疫性脑炎，可见于任何年龄段，多为儿童及青年，女性好发。本病通常表现为急性或亚急性认知和意识水平的改变、神经精神症状、癫痫、运动障碍、自主神经功能障碍和睡眠障碍等，且随着临床医生对本病的认识，其临床频谱也在迅速扩大［6］，临床表现的变化取决于病变部位［7］，因本病可为单发病灶或为累及多叶的多发病灶，故临床表现往往复杂、症状多样。本病确诊需结合脑脊液中特异性抗体检测，而临床表现不典型时，尤其是以罕见症状为主要表现者，较易误诊、漏诊，快速识别并及时给予免疫治疗可明显改善预后，该病临床过程是可逆的［4，8］，如果没有及时治疗，患者可能出现严重残疾，甚至是死亡［9］。GRAUS等［10］指出，鉴于NMDAR抗体检测时间较长、且存在许多医院不容易实施的情况，早期识别困难，常需根据临床症状和常规脑脊液作出早期诊断。WU等［11］研究提示，抗NMDAR脑炎患者MRI表现异常者与其脑脊液总蛋白浓度有关，脑脊液总蛋白在本病中-晚期更容易升高，即可能与病程有关。相对于脑脊液来讲，影像检查相对易行、且有一定的诊断价值，阳性患者MRI 上表现为脑实质内多发不完全对称的低T1、高T2信号、FLAIR 高信号影，单发病灶相对少见［12］。部分MRI阴性患者在临床症状进展时可出现MRI阳性表现或仍为阴性。为进一步了解抗NMDAR 脑炎患者临床症状是否与MRI 表现的变化存在联系以及具体关联和其意义，本文对陕西省人医院收治的抗NMDAR 脑炎患者的临床资料及影像表现进行了分析总结，着重分析本组患者发病初期MRI 表现及在治疗过程中、出院后随访时临床症状和MRI 表现的动态观察，鉴于有关DWI 改变的报道较少［13］，本文也将其纳入观察，以探寻其可能存在的关联，提高对本病的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014-01—2020-08 陕西省人医院收治的抗NMDAR 脑炎患者11 例，其中男4 例，女7 例；年龄14～52 岁，平均33 岁。所有患者符合Graus 与Dalmau 标准（2016 年）［10］和（或）《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》诊断标准（2017年），即临床表现、辅助检查符合诊断条件，且抗NMDAR 抗体阳性，并排除其他疾病。11 例患者均为急性或亚急性起病，主要表现为精神症状、痫性发作、认知功能损害等，生化及CT、超声主要相关阳性结果及临床资料等见表1。

1.2 方法 回顾性分析11例患者的临床资料，并分析首发症状、血清肿瘤标志物等，脑脊液检查，如抗NMDAR 抗体，头颅MRI、伴随疾病、治疗、疗效及预后等资料。

2 结果

2.1 辅助检查

2.2.1 血及脑脊液检查：11 例患者血、脑脊液抗NMDAR 抗体均为阳性。病毒抗体阳性情况见表1。血清肿瘤抗体、脑脊液抗酸、墨汁等染色均阴性。

2.1.2 影像学检查：4 例患者头颅MRI 未见异常，7例患者可见异常信号（含2 例复查阴性转阳性）。见表2、3。在T2FLAIR像均呈多发高信号病灶，分布于颞叶、海马、岛叶、额叶、顶叶、胼胝体等部位，动态随访见表3，其中1 例患者随病情进展，病灶扩大，MRI上可见胼胝体受累表现，3 a 后复查时病情好转，胼胝体病灶完全消失（图1A、B）。1例患者合并HSV-I IgG阳性患者在病情演变过程中，MRI上病灶范围呈现先增大，后缩小的现象（图2 A、B、C）。1例患者早期在影像学上误诊为脑梗死，明确诊断后，在治疗及随访中，MRI 上病灶逐渐减小，但1 a 后随访仍有残存病灶（图3A、B、C、D）。本组病例中MRI 增强检查2 例，均未见明显强化；MRI 平扫表现及相应时期患者病情见表3，其中躁狂患者均予以药物镇静后检查。

2.2 治疗方案及治疗后情况 11例患者均给予免疫球蛋白和大剂量糖皮质激素冲击治疗，其中3例病毒抗体阳性患者同时予以抗病毒治疗。除1 例要求提前出院外，余10 例患者出院后临床症状均获得明显改善，如精神症状、记忆力减退好转、生活自理。

3 讨论

本病炎性过程随时间延长与精神症状的关系分为4个阶段：（1）前驱症状（约1周）；（2）精神症状：妄想、幻觉、狂躁、躁动、言语改变、思维混乱、紧张、失眠，频繁出现痫性发作（1～2 周）；（3）神经系统并发症：运动异常、自主神经功能障碍、低通气和癫痫（数周-数月）；（4）疾病延续期：执行功能障碍、冲动、失控和睡眠障碍（数月至数年）［3］。本病与精神疾病相似度高，较易误诊，痫性发作、发热和认知功能障碍通常是最早出现的症状，疾病早期精神行为异常的症状和体征较突出［9，14］，本组患者中首发症状表现为精神症状2 例，认知功能损害2 例，痫性发作4 例，非特异性症状3 例，符合这一演变及频率规律。NMDAR脑炎的诱因有与肿瘤、病毒或细菌感染等［15-20］及其他无明显诱因者，女性患者除外与卵巢畸胎瘤相关，也有卵巢囊肿相关的报道，我国患者基础肿瘤比例较低［14］。本组合并卵巢畸胎瘤、卵巢囊肿各1例，在实施肿瘤切除、囊肿剥离术后症状消失，临床痊愈，与文献［21］报道一致。单纯疱疹脑炎触发NMDAR 产生自身免疫脑炎是已知的［3］，本组中2 例患者合并或继发于HSV，即HSV 可能与NMDAR 存在交叉抗原，机体产生抗NMDAR 抗体，攻击NMDAR，导致脑组织受损［21］，文献报道约64%患者可发展成为抗NMDAR 脑炎［22］。另本组中1 例麻疹病毒抗体阳性，与文献［23］病例类似，但本例患者的颅脑MRI 显示阴性，可能是感染后触发的神经元表面抗NMDAR的免疫应答较弱，脑组织受损程度较轻［22］。此外，本组中1 例有桥本甲状腺炎史，考虑为与系统性免疫异常介导所致相关［24］。

影像学对抗NMDAR脑炎的诊断有一定价值，但部分患者MRI可为阴性，不同研究及儿童、成人间阳性率存在差异，为39.5%或50%～51.6%［11，20，25］。本文中阳性率63.6%（7/11），含治疗过程中时出现阴性转阳性表现2 例，发病率与文献报道不尽一致，可能与样本量或地域、区域差异相关［4］。MRI上病灶范围较广，多为不完全对称的多发病灶，可位于颞叶、海马、额顶叶、枕叶、岛叶、小脑、丘脑、尾状核头等部分，多呈低T1、高T2信号，FLAIR像呈高信号，DWI像多呈等或稍高信号，而又以T2FLAIR序列显示病灶最佳［11，20，26］。本组MRI阳性者病灶部位与文献报道一致且均为多发不对称病灶。本组首次阳性5 例中（除1 例未行DWI检查外），3例表现为稍高或高信号，1 例为低信号，结合随访DWI变化，考虑DWI信号变化可能与是否处于急性期的细胞毒性脑水肿有关。此外，2例患者随着病情进展，分别出现胼胝体、侧脑室旁白质受累情况，提示本病可以累及白质［12］，符合其病理变化以灰质神经元受累为主，也可累及白质及血管。2例动态观察病灶范围随病情好转缩小，其中1例合并疱疹病毒患者在治疗过程中42 d 出现病灶范围增大，75 d复查时病变减小，伴脑萎缩，与文献报道MRI表现类似［27-28］。MRI 阳性者，治疗后可有后遗病灶，部分可完全吸收或改善，与部分研究报道类似［8，29］，另外病灶残留的大小与激素、丙球冲击时间的关系尚需进一步临床病例资料补充、丰富。本组2 例患者MRI 首次阴性者，随病情加重在脑实质出现异常高信号，余患者MRI仍未见异常，认为对出现异常信号者，应视病情复查MRI了解颅内情况，对激素和丙球冲击治疗后复查仍旧阴性者，可适当延长MRI 复查间隔或增加复查次数，但随访次数、间隔时间及其相关的因素有待进一步大数据研究提示，需结合临床除外复发。本组资料提示MRI异常者病情严重程度较高，预后亦较阴性者差［11］。需要指出的是本组1例从MRI 表现误诊为脑梗死，究其原是因为放大了右侧额顶叶脑回样稍低T1、高T2信号、高FLAIR 像，而弱化了双侧侧脑室旁、基底节区及岛叶的斑片状异常信号影，未能综合所有病灶分析，提示应结合起病症状、发病特点及临床体格检查，增强对本病的MRI表现学习及认识、积累经验。有研究提示常规MRI阴性者，功能MRI 可发现隐匿性病灶［21］以及脑容积的减少［25］，本研究未涉及功能研究，将在后续的研究及随访中开展。

表1 11例患者临床资料Table 1 Clinical informations of 11 cases

表2 11患者首次MRI表现Table 2 The first time MRI findings in 11 cases

图1 患者 女，23岁，胼胝体压部见斑片状T1WI低信号（A），3 a后随访时病灶完全吸收（B）Figure 1 Female， 23 years old. On T1WI image， patchy low signal was seen in the corpus callosum （A）. Follow-up 3 years later， the lesion was completely absorbed （B）

图2 患者男，34岁，左侧海马、颞叶的T2 FLAIR异常高信号（A），病灶范围随症状加重而略扩大（B），病灶范围经激素和丙球冲击后随访时缩小，并出现脑萎缩（C）Figure 2 Male， 34 years old. On the T2 FLAIR image， the left hippocampus and temporal lobe showed hyperintensity（A）， and the lesion area slightly expanded with the aggravation of symptoms （B）. The size of the lesion was reduced during follow-up after the hormone and gamma globulin shock， and brain atrophy occurred at the same time （C）

图3 患者 女，47岁，右侧额叶T2 FLAIR见斑片状高信号（A），经激素和丙球治疗后病灶范围减小（B、C），约1 a后随访时病灶有残留（D）Figure 3 Female， 47 years old. On the MRI T2 FLAIR image， patchy hyperintensity（A） was seen in the right frontal lobe， and the lesion area was reduced after hormone and gamma globular treatment（B，C）. After 1 year follow-up，the right frontal lobe showed residual lesion（D）

抗NMDAR 脑炎的治疗旨在减少严重的神经损伤［7］，包括免疫治疗、对症支持治疗，合并肿瘤患者需行肿瘤切除术。抗NMDAR 脑炎及时治疗，疗效佳，部分症状和病灶可逆，大多数患者对激素、丙种球蛋白治疗有效，MRI 阳性、脑组织损伤者可有遗留症状。对症治疗包括镇静、抗癫痫、呼吸支持、营养支

持等。对于HSV 感染患者，抗病毒疗效不佳或治疗后病情反复或出现新的神经精神症状者，应及时复查MRI、检测抗NMDAR 抗体，明确有无继发性抗NMDAR脑炎，而相关研究表明运动障碍可能有助于临床上区分单纯疱疹病毒诱导的抗NMDAR 脑炎和复发。与成人相比，儿童在HSE和抗NMDAR脑炎之间有更短的潜伏期，在抗NMDAR脑炎期间有更多的运动障碍，更少的精神症状和稍重的疾病［28］。本组除1例要求出院外，余患者经免疫及对症治疗后达到临床治愈，或明显好转。本病进展快，早期诊断、早期治疗疗效佳，故对疑似病例应及早行脑脊液抗NMDAR抗体检测，高度怀疑病例可在脑脊液结构之前予以糖皮质激素和丙种球蛋白行治疗，以避免延误。本研究不足之处为病例数相对较少，未能行进一步的年龄分层分析，加之是回顾性研究，每位患者MRI 随访时间及所检查序列不完全相同，不能很好反映病情及MRI 信号改变及时间变化规律间的关系，将在后期的研究中增加病例数、规范随访时间、检查序列一致性及体积MRI等以探寻激素治疗过程及潜在的变化规律。

表3 11例患者MRI T2 FLAIR及DWI像病变部位及动态观察变化Table 3 MRI T2 FLAIR and DWI image lesion locations and dynamic observation changes in 11 cases

抗NMDAR脑炎临床症状多样，结合年龄、病程、阳性MRI表现，可缩小鉴别诊断范围，及早行脑脊液抗体检测，及时诊断，提高疗效及预后。