远隔缺血预适应对脑小血管病患者认知功能障碍及血管内皮生长因子表达水平的影响

渠泽平 杨丙飞 格日乐图 淖 娜 张喜春 高 天

内蒙古锡林郭勒盟中心医院，内蒙古 锡林浩特026000

随着社会老龄化的进程，脑小血管病逐步引起人类重视。脑小血管病是指颅内脑组织小血管病变导致脑皮质下深部结构发生损害所引起的一系列症候群［1］，主要包括脑白质病变、腔隙性梗死及脑微出血等。脑组织组成结构的完整性是影响认知功能的重要基础，其微观结构的损害可能会直接影响人们的认知功能，研究表明腔隙性梗死及脑白质病变与认知功能障碍密切相关［2-3］。腔隙性梗死约占缺血性脑卒中的25%，由皮质下小穿支动脉闭塞所引起，其典型发生部位主要在基底节、内囊、丘脑、脑桥等部位，因发病部位和范围不同表现为不同的临床症状。腔隙性梗死曾因短期预后良好而被认为是良性的，但目前越来越多临床研究表明腔隙性梗死对认知功能具有显著影响。SACZYNSKI 等［4］发现2 个及2个以上部位同时出现腔隙性梗死病灶，患者信息处理速度及执行功能会降低，多个部位病变引发梗死时，其认知功能障碍会进一步加重，而记忆下降与基底节区腔隙性梗死有关，丘脑部位的腔隙性梗死则导致简易智力状态检查量表得分以及速度、运动控制及执行功能混合得分下降［5］。脑白质病变几乎存在于所有认知功能障碍患者，尤其是皮质下深部脑白质病变［6］。脑白质神经纤维的完整性同时也影响患者的认知功能［7-8］，网路纤维的损伤会导致高级神经活动无法完成，脑白质病变破坏了皮质与皮质下结构的连接，对皮质灰质结构的完整性有不利影响，会导致认知和情感功能障碍，且脑周旁白质的病变比皮质下深部白质病变可能会增加更多的认知障碍风险［9］。

目前研究认为，脑小血管病是引起患者认知功能障碍最常见的原因［10］。远隔缺血预适应（remote ischemic reconditioning，RIPC）是指致使人体某一器官组织间断性短时间内处于缺血、缺氧状态，远隔的机体组织对缺血耐受能力增强，此方法具有安全、简单的特点。目前对脑缺血预适应的机制尚不十分清楚，相关研究表明可能与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达水平有关。本研究观察缺血预适应治疗对脑小血管病后认知功能障碍及VEGF 表达水平的影响。

1 对象与方法

1.1 一般资料 内蒙古锡林郭勒盟中心医院2017-09—2019-03收治新发脑梗死且有脑小血管病认知障碍患者145 例，年龄36～84（67.61±9.59）岁，男84 例，女61 例。根据患者及家属是否同意进行RIPC 治疗分为RIPC 组71 例，对照组74 例。纳入标准：（1）患者存在认知功能障碍：MMSE 量表，文盲组（未受教育）＜17分，小学组（受教育年限＜6 a）＜20分，初中及以上组（受教育年限＞6 a）＜24分者；（2）头颅磁共振成像上出现近期皮质下小梗死、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙和脑萎缩者；（3）能够独立配合完成相关认知功能测试者；（4）签署知情同意书。排除标准：（1）不愿意或无法签署知情同意书者；（2）无法完成相关随访计划者；（3）不适宜行头颅MRI检查者；（4）大面积脑梗死患者；（5）其他明确病因的认知功能障碍，如癫痫、帕金森、阿尔茨海默病等；（6）存在严重失语、失用、失认、听力及视力障碍影响检查者；（7）重要器官功能衰竭，预计寿命＜2 a 者。2 组患者年龄、性别、既往病史、入院NIHSS 评分等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较Table 1 Comparison of general data of two groups

1.2 方法 对照组患者仅给予常规内科保守治疗，包括抗血小板聚集、调血脂稳定斑块、调整血压、调整血糖等。RIPC组患者在常规内科保守治疗基础上给予缺血预适应干预治疗，受试者采用平卧姿势，使用远隔缺血预适应训练仪对双侧上肢逐步加压至200～220 mmHg 并保持5 min，然后再放气休息5 min，再次加压至200～220 mmHg 保持5 min，反复5个循环，共45 min，早晚各1次，坚持长期缺血预适应干预治疗。比较2 组患者治疗24 h 内及第1 个月、6个月MoCA评分及VEGF的表达水平。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，2 组比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组干预后24 h内、第1个月、第6个月MoCA评分比较 RIPC组与对照组干预后24 h内及1个月MoCA评分比较无明显差异（P＞0.05），第6个月RIPC组MoCA 评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 2 组干预后24 h 内、第1 个月、第6 个月VEGF 表达水平比较 RIPC 组治疗与对照组干预24 h 内VEGF 表达水平均高于正常水平，2 组间比较无明显差异（P＞0.05），第1 个月、6 个月RIPC 组VEGF表达水平均逐渐上升，对照组VEGF表达水平下降，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 2组MoCA评分对比 （分，±s）Table 2 Comparison of MoCA between two groups（scores，±s）

表2 2组MoCA评分对比 （分，±s）Table 2 Comparison of MoCA between two groups（scores，±s）

组别RIPC组对照组F值P值n 71 74干预24 h 22.73±1.297 23.15±1.921 0.072 0.195干预第1个月23.49±1.482 23.91±1.648 0.494 0.116干预第6个月25.62±1.223 25.09±1.387 0.974 0.017

表3 2组VEGF表达水平组间对比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of the expression level of VEGF between the two groups （pg/mL，±s）

表3 2组VEGF表达水平组间对比 （pg/mL，±s）Table 3 Comparison of the expression level of VEGF between the two groups （pg/mL，±s）

组别RIPC组对照组F值P值n 71 74干预24 h 425.309±98.125 445.581±84.115 2.183 0.183干预第1个月469.394±98.537 405.108±98.558 0.024 0.000干预第6个月557.775±89.197 333.824±87.845 0.16 0.000

3 讨论

脑小血管病主要表现为腔隙性梗死、脑白质疏松、脑微出血及血管周围间隙扩大，是导致脑卒中的常见神经系统疾病，约占我国缺血性脑血管病发病患者的46%，因其起病隐匿，持续性进展，通常被人们忽视。颅内微小血管参与多种神经细胞的代谢活动，当颅内微小血管受到损伤，神经细胞代谢活动发生障碍，神经功能受损，即会发生微小的缺血性或出血性脑卒中，从而进一步发生认知功能障碍［11］，目前有研究认为SVD是导致认知功能障碍的主要原因之一。SVD引起的认知功能障碍主要表现在执行能力衰退，包括所接受相关信息处理迟缓、言语迟钝、个人注意力减退、精神不集中、记忆力减退等方面［12］。国内脑血管疾病后认知障碍患者的流行病学特征调查显示，脑血管疾病发生后认知功能障碍的平均发病率为55.9%，脑卒中后3个月发生认知功能障碍的发病率为56.6%。脑小血管病所致脑组织的损害程度与患者的认知功能呈负相关，即脑小血管病导致患者颅内脑组织损害的病灶愈多，患者的认知功能障碍越重。

“缺血预适应”首次由MURRY 等［13］于1986 年提出，其可以通过对肢体局部施加压力，从而导致人体组织结构短暂性的缺血缺氧，从而激活人体免疫系统的应激机制，产生新的机体组织保护物质，改善低灌注区域对缺氧、缺血的耐受程度，部分理论成果目前已被应用于临床治疗［14-16］。目前临床研究表明，缺血预适应治疗可显著降低颅内动脉狭窄患者卒中复发的发生率，改善卒中后认知功能障碍［17］。但缺血预适应的具体作用机制目前尚不清楚，研究认为可能与抑制炎症反应有关，并涉及神经、体液多个作用途径［18-20］，多数证据来源于心、脑的缺血预适应研究［21-22］。本研究通过对脑小血管病患者进行远隔缺血预适应治疗，在第6 个月发现RIPC 组的MoCA 评分明显高于对照组，说明RIPC治疗对脑小血管病患者的认知功能障碍具有一定的改善作用，与ZHOU 等［23］研究结论一致，可能与远隔缺血预适应通过神经、体液途径上调血管内皮生长因子、促红细生成素、葡萄糖转运蛋白等多种缺氧诱导因子靶基因，保护神经细胞［24-25］，保护线粒体，增加抗氧化机制，抗凋亡，抗炎症［26］，从而改善患者认知功能障碍有关。然而部分研究却得出相反的结论，JOUNG等［27］通过对70例接受非体外循环冠状动脉搭桥术（off-pump coronary artery bypass graf surgery，OPCAB）的患者进行试验后发现，远隔缺血预适应治疗并不能降低OPCAB患者的认知功能障碍，可能与术后认知功能障碍与脑小血管病后认知功能障碍所涉及的病理机制不一致有关。

VEGF 又称肿瘤血管通透性因子，是一种特异性内皮细胞有丝分裂原，也是促使新生血管形成内源性分子中最主要的细胞因子。目前研究认为VEGF 对血管内皮存在正反双方面的作用，一方面，VEGF 可以在缺氧、炎症的病理条件下通过增加微血管通透性，导致血浆蛋白溢至血管外，引起纤维蛋白在管外凝结，并促进内皮细胞生长，诱导血管生成，同时可产生神经营养和神经保护活性物质［28-30］；另一方面，VEGF 可以通过SSeCKS 通路调节血管、血-脑屏障的通透性以及血管开窗效应，诱发多种小分子物质、血浆白蛋白透过血管及血-脑屏障，导致病理损伤。本研究发现，RIPC组干预后第1个月、第6个月的VEGF表达水平较对照组明显升高，且第6 个月时RIPC 组患者MoCA 评分明显高于对照组，这可能说明缺血预适应治疗能够提高VEGF 的表达水平，促进颅内侧支循环形成，营养神经细胞，从而改善脑小血管病患者认知功能障碍。

远隔缺血预适应治疗能够改善脑小血管病患者的认知功能障碍，提高VEGF 的表达水平，具有较高临床应用价值。但本研究样本量小，且样本量从同一家医院采集，相对聚集，对研究结果可能会产生一定偏差，尚需大样本、多中心的试验进一步证实。认知功能障碍包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等多个方面，根据患者不同方面的认知功能障碍可能需要进行更深层次分析，以进一步明确远隔缺血预适应治疗对脑小血管病患者认知功能障碍的作用。