髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞质抗体阳性的肥厚性硬脑膜炎临床分析

周珂珂 蒋玙姝 贾亚珍 金 珂 秦灵芝 马伟锋 张 涛 张梦歌 李 玮

郑州大学人民医院 河南省人民医院，河南 郑州450003

肥厚性硬脑膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一种少见疾病，主要累及硬脑膜，致使硬脑膜弥漫或局限性肥厚［1］。各年龄均可发病，女性为主，50～60 岁患者较多，多为慢性病程，也可急性发病。最常见的临床表现为慢性头痛［2］、脑神经损害，还可表现为共济失调、癫痫发作和精神行为异常等［3］。头颅MRI平扫+增强是最主要的辅助检查，可见硬脑膜局限或弥漫性增厚并强化。HCP发病机制多种多样，有学者认为是免疫导致的相关炎症，按照病因可分为特发性和继发性，以特发性多见，特发性目前仍不能明确病因，继发性可能是由于感染、肿瘤、外伤后免疫紊乱导致。1869 年该疾病被首次报道，1949年报道了第1 例特发性HCP，此后关于HCP 的文献报道逐渐增多，对HCP 的报道主要集中在日本和欧洲国家，1995年国内才首次报道。YONEKAWA等［4］对HCP 进行的目前最大规模的流行病学研究显示，其发病率为0.949/10 万，男女之间发病率无明显差异，发病年龄为（58±16）岁。近年有研究发现特发性HCP 的部分患者血清中ANCA 阳性，其中较大一部分MPO-ANCA 阳性，被归类为MPO-ANCA 相关HCP，有研究认为MPO-ANCA 阳性的HCP 发病机制可能为MPO-ANCA 与抗原或Fc 段结合后激活了中性粒细胞和单核细胞，引起相应的炎症反应［5］。HCP病程初期症状较轻，临床表现多样，缺乏特异性，病情逐渐进展，对中枢神经系统损害越来越严重，目前在诊断上还缺乏统一标准，易被误诊。HCP 临床较少见，MPO-ANCA 阳性HCP 数量更少，目前国内外对MPO-ANCA 相关HCP 的报道均以个案居多［6-8］，对MPO-ANCA 阳性HCP 患者的临床特点及治疗方法的相关研究较少，缺乏大样本分析。迄今为止，国内相关文献仅十余篇，依旧以个案为主，临床上对其认识相对不足，更易被漏诊误诊，而早期诊断和治疗对改善预后至关重要。

本文回顾性分析了7例MPO-ANCA相关的肥厚性硬脑膜炎患者的临床症状、实验室检查结果、影像学特征、治疗及预后，以提高临床医生对该病的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2018-01—2020-12河南省人民医院诊治的7例MPO-ANCA相关的肥厚性硬脑膜炎患者。

1.2 方法 回顾性分析所有患者的临床表现、实验室检查、影像学表现及治疗与转归。

2 结果

2.1 一般情况 本组患者中男6 例，女1 例，发病年龄55～77岁，平均63岁。所有患者否认颅脑外伤、脑炎、肿瘤、肾脏疾病及免疫相关疾病，除例3既往乙型病毒性肝炎病史，余均否认结核及梅毒等传染病病史。例1既往患有中耳炎。所有患者临床资料见表1。

表1 7例患者临床资料Table 1 Clinical data of 7 patients

2.2 临床表现 所有患者为慢性病程，发病前无明显诱因。就诊时例1、7仅表现为头痛，余5例表现为头痛伴脑神经受损，为视物模糊、复视、口角歪斜、面部感觉减退、饮水呛咳等，例6伴肢体抽搐。

2.3 实验室检查 1 例血常规白细胞轻度升高，中性粒细胞升高，嗜酸性粒细胞正常，余6例均正常，7例患者均出现不同程度的C 反应蛋白升高、红细胞沉降率增快，全部MPO-ANCA 阳性、PR3-ANCA 阴性，例1 IgG4 1.24 g/L，例4 类风湿因子升高，例2、5铁蛋白升高，例3 乙肝五项示小三阳，纤维蛋白原5.15 g/L，D-二聚体0.54 mg/L。所有患者肿瘤标志物、便尿常规、肝肾功能、血糖、电解质、结核抗体、HIV抗体、梅毒抗体均正常。除例3患者拒绝行腰椎穿刺术外，例2 腰穿压力200 mmH2O，例5 压力220 mmH2O，余压力均正常，脑脊液白细胞计数均正常，潘氏试验均为阳性，6 例脑脊液蛋白升高，脑脊液糖和氯化物均正常，未见异型细胞，培养阴性，自免脑抗体及寡克隆区带等免疫学指标均正常。

2.4 影像学检查 7 例患者均行头颅磁共振平扫+增强，全部可见不同程度的硬脑膜增厚并强化。例6 累及脑实质，例1、2、3 在磁共振上可见中耳炎或乳突炎。例3 行MRV 提示上矢状窦、下矢状窦、直窦、窦汇、左侧横窦、左侧乙状窦未见显影，考虑静脉窦血栓形成。所有患者均行胸部CT、肝胆胰脾肾彩超，除例2、7 肺部可见微结节，余结果未见异常（图1）。

图1 7例患者的头MRI增强，A～F可见硬脑膜左侧凸面、双侧额部、大脑镰、双侧枕叶、小脑幕、颞部、海绵窦强化；G为例6累及脑实质；H为例3头部MRV，可见上矢状窦、下矢状窦、直窦、窦汇、左侧横窦、左侧乙状窦未见显影Figure 1 MRI enhancement of the head of 7 patients. A-F：It can be seen that the left side of the dura mater is convex，bilateral frontal，cerebral falx，bilateral occipital lobes，tentorium，temporal，and cavernous sinus enhancement；G：Case 6 involving brain parenchyma； H：Case 3 Head MRV，showing superior sagittal sinus，inferior sagittal sinus，straight sinus，confluence of sinuses，left transverse sinus，left sigmoid sinus，no imaging

2.5 诊断与治疗 7例患者均确诊为MPO-ANCA相关肥厚性硬脑膜炎，例3 合并颅内静脉血栓形成，随访期6～22 个月。例1、4 患者给予甲泼尼龙1 g/d 静滴，3 d 后改为500 mg/d 静滴、联合使用吗替麦考酚酯，后续激素逐渐减量吗替麦考酚酯维持治疗。例3既往外院使用激素治疗，因头痛伴视物重影再发，就诊于我院后使用与例1、4相同治疗方案，再加用抗凝治疗，随访至今未有复发，且C 反应蛋白、红细胞沉降率恢复至正常。例2初始单用甲泼尼龙冲击治疗，激素减量过程中头痛伴口角歪斜再发，C反应蛋白及红细胞沉降率指标再次升高，再次给予甲泼尼龙冲击另联合环磷酰胺治疗，症状改善，激素逐渐减量，随访至今未在复发，因患者于当地医院复查，随访时检验及影像学结果无法获得。例6 初始也单独使用甲泼尼龙冲击治疗，激素减量时再发头痛伴左面部麻木，后给予甲泼尼龙冲击联合环磷酰胺，激素减量过程中病情再次复发，症状同前，再次给予甲泼尼龙联合环磷酰胺治疗，症状明显改善，且红细胞沉降率恢复正常，C反应蛋白较前明显下降，后续随访期间未在复发。例5 初始单用甲泼尼龙，症状好转后出院，随访期间患者离世，家属未告知死亡原因。例7拒绝使用激素，给予对症止痛处理后出院，随访发现因病情进展患者于当地医院接受激素治疗（剂量及治疗维持时间不详），症状明显改善，随访期间未再复发。

3 讨论

近年发现部分HCP 患者中ANCA 呈阳性，以MPO-ANCA阳性HCP常见，PR3-ANCA阳性HCP症状较重较少见［9］。MPO-ANCA和PR3-ANCA主要存在于ANCA 相关性血管炎（AAV）中，HCP 是否属于AAV中的某种类型还有待研究。YOKOSEKI等［10］研究中82%的患者归类为肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA），WATANABE 等［11］则认为MPO-ANCA阳性HP与AAV之间的关联尚不明确。也有研究认为MPO-ANCA相关HP与AAV之间的联系有待研究，还有研究认为HP是GPA的一种少见表现。本文7 例患者均无上、下呼吸道、肾脏或其他系统受累情况，只有例2、7 肺部微结节，随访期间也未观察到变化，所以无支持其与GPA 相关的证据。MPO-ANCA 阳性HP 与AAV 的相关性不明，考虑可能与目前对MPO-ANCA 阳性HP 的报道较少、进行活检的病例少、随访时间较短等有关，仍需更进一步的研究。

本研究7例MPO-ANCA阳性肥厚性硬脑膜炎患者，男性较多，平均发病年龄为63 岁，所有患者以头痛起病，多伴脑神经的损害，初诊时均有C反应蛋白升高、红细胞沉降率增快，根据患者肿瘤标志物、脑脊液检查、胸部CT、肝胆胰脾肾彩超等检查结果可排除继发性可能，根据病因可归类为特发性肥厚性硬脑膜炎。YOKOSEKI 等［10］报道的17 例MPO-ANCA相关的HP 患者，平均发病年龄66 岁，以老年女性居多，临床多表现为头痛伴脑神经损伤，累及肺部、肾脏或进展为全身性疾病的发生率较低，疾病活动期常有CRP 升高、ESH 增快，除患者性别外，均与本研究临床特点相符。另外，本研究中1例患者合并颅内静脉窦血栓形成，颅内静脉窦血栓形成的病因复杂［12］，考虑因硬脑膜增厚、纤维化导致静脉管腔狭窄，引起血流动力学改变，静脉回流受阻，从而继发形成颅内静脉血栓。对于颅内静脉窦血栓形成的患者还应警惕继发静脉出血的可能［13］。

硬脑膜活检病理是诊断HCP 的金标准［14］，因创伤性大，病人一般不选择活检。当无活检病理支持诊断时，头颅磁共振增强扫描是诊断HCP的关键，可见硬脑膜局部或弥漫性的增厚及强化。本研究中7例患者均有不同部位硬脑膜的强化，以小脑幕多见。除病变可累及硬脑膜外，头颅磁共振发现1例存在脑实质受累，3例存在乳突炎，2例存在中耳炎，1例鼻窦炎。YOKOSEKI 等［10］研究的17 例MPO-ANCA相关的HP患者中，大多数患者存在乳突炎、中耳炎、鼻窦炎。既往也有研究认为中耳炎与鼻窦炎是HCP的危险因素［15-16］。虽然本研究及国内相关研究发生乳突炎、中耳炎、鼻窦炎的比例没有YOKOSEKI等研究的高，但对于慢性头痛伴脑神经损伤，同时伴乳突炎、中耳炎或鼻窦炎时，也应高度怀疑HCP的可能。

目前对于HCP 的治疗尚无统一标准，主要分单用糖皮质激素和糖皮质激素联合免疫抑制剂两大类［17-18］，早期治疗可改善患者预后［19］。MASSON等［20］报道的7例HP患者在使用皮质类固醇激素治疗后症状得到缓解，但在减量或停药期间病情复发。YOKOSEKI等［10］对MPO-ANCA阳性的HP 的研究显示，激素联合免疫抑制剂较单用激素复发率低，初始单用激素复发后联合免疫抑制剂也可降低复发率。本研究中6例患者进行了治疗，初始激素冲击治疗后症状均得到改善。除1例患者因死亡无法评估激素治疗疗效外，3例初始单用激素治疗，在激素停药或减量后均病情复发，复发后加用免疫抑制剂，2例未在复发。2例初始即使用激素联合免疫抑制剂，激素停用后免疫抑制剂维持治疗，随访期间无复发。例3患者因合并颅内静脉窦血栓形成同时给予抗凝治疗。由此可见，对于MPO-ANCA相关HCP的治疗，激素联合免疫抑制剂较单用激素效果好。

总结本研究7例患者特点：（1）MPO-ANCA相关HCP 好发于中老年男性；（2）主要以慢性头痛起病，多伴脑神经损伤，较少累及肺部及肾脏，疾病活动期多有CRP 升高、ESH 增快；（3）头颅MRI 增强有助于诊断，所有患者有不同部位硬脑膜的增厚并强化，以小脑幕多见；（4）所有患者对激素治疗有效，但初始治疗时使用激素联合免疫抑制剂效果较好，复发率较初始单用激素治疗较低。

对于头痛伴脑神经损伤的病人，同时MPO-ANCA 阳性时，应考虑肥厚性硬脑膜炎可能，及早完善头颅MRI平扫+增强，条件允许时可完善病理以明确诊断。明确诊断后应积极治疗，糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗可有效缓解患者头痛及神经功能受损症状，还可降低复发率。本研究样本量较小，其中一些病人随访时间较短，且患者均未进行活检，仍需继续随访，同时收集更多MPO-ANCA 相关HCP 病例，以对该类型的HCP进行更深入的研究。