儿童肾移植术后激素减撤对生长和预后影响的随机对照试验Meta 分析

胡伟，曹磊，董岩，付生军，杨立 （.兰州大学第二医院泌尿外科，甘肃 兰州 730030；.甘肃省泌尿外科重点实验室，兰州大学第二医院泌尿外科研究所，甘肃 兰州 730030）

肾移植是终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患儿最有效的治疗方式［1］。在肾移植术后的传统免疫抑制方案中，类固醇激素已被广泛应用，然而，长期服用激素会导致水钠潴留、高血压、高血糖、骨质疏松等诸多不良反应［2］。对于儿童受者，长期使用激素引起的生长发育迟缓、体型改变、骨质疏松和心血管系统相关风险尤其值得注意。几项评价激素减撤/避免在儿童肾移植受者中的随机对照试验（randomized controlled trials， RCTs）已经发表［3-8］，目前关于激素减撤在儿童肾移植受者中的Meta 分析仅有1 项［2］，且年代较远，未纳入最新文献［3］，可能会对结论产生影响。在本研究中，我们纳入目前较多的RCTs 来确定和分析激素减撤/避免与基于类固醇的免疫抑制方案在儿童肾移植受者中的安全性和有效性。

1 资料与方法

1.1 文献选择标准：纳入标准包括① 比较儿童肾移植术后激素减撤/避免与使用激素的RCTs；② 随访时间≥1 年；③ 结果中对结局指标有明确阐述。排除标准：① 主要结局指标缺失；② 非RCT；③ 病例报道、综述、无法提取数据的会议报道等。

结局指标：有效性指标是身高增长Z-评分，安全性指标是急性排斥反应（acute rejection，AR）；其他结局指标包括人肾存活率、移植肾功能（以估计的肾小球滤过率—— eGFR 表示）和不良事件，包括感染、移植肾功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）、高血压、移植后新发糖尿病（new-onset diabetes mellitus after transplantation，NODAT）和移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders， PTLD）等。

1.2 检索策略及筛选办法：计算机检索PubMed、Embase、CochraneLibrary、Web of Science、中国知网、万方数据、维普等数据库。检索时间均为建库至2020 年8 月31 日。英文检索词主要为Child、Kidney Transplantation、Glucocorticoids、Steroids、Withdraw、Avoid、Randomized Controlled Trial 等；中文检索词：儿童、肾移植、激素。选择比较儿童肾移植受者行激素减撤/避免与使用激素的文献，筛选符合纳入标准的研究。然后由2 位研究者独立筛选文献，若遇分歧，则由第3 位研究者评价。

1.3 统计学方法：统计分析采用RevMan 5.4。连续型变量以均数差（MD）为效应量指标，二分类变量以相对危险度（RR）为效应量指标，以95%置信区间（CI）表示，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。通过χ2检验对纳入研究进行异质性检验，若各研究结果间无异质性（I2≤50%），采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果：初筛出相关文献965 篇，最终纳入11 篇文献［3-13］中的6 项RCTs，以最新发表年份为准，纳入研究的基本信息见表1，均为英文文献，共634 例患者，其中激素减撤组320 例，激素使用组314 例。2.2 Meta 分析结果2.2.1 身高增长Z-评分 6 项研究均报道了身高增长Z-评分，总共纳入544 例患者。采用随机效应模型（I2＞50%），结果显示，激素减撤组的身高生长优势明显〔MD ＝0.39，95%CI（0.14，0.65），P ＜0.01〕，见图1。进一步根据发育状况亚组分析显示，这一生长优势在青春前的患者中更加明显〔MD ＝0.66，95%CI（0.39，0.92），P ＜0.00001〕，虽然整体优势仍倾向于激素减撤组，但这一差距在青春期患者中未见差异。根据随访时间，1 年以上的激素减撤患者身高生长优势更加明显〔MD ＝0.48，95%CI（0.30，0.66），P ＜0.00001〕，见图1。

表1 纳入研究的文献基本信息

图1 激素减撤组与激素使用组身高增长z-评分的森林图

2.2.2 AR：在主要安全性指标方面，6 项研究均报道了AR 发生情况，共纳入634 例患者。采用固定效应模型（P ＞0.10 且I2≤50%），结果见图2，激素减撤组与使用组在AR 发生方面无明显差异〔RR ＝1.04，95%CI（0.80，1.35），P ＞0.1〕。根据激素减撤的时间进行亚组分析后，虽然晚期减撤组RR ＜1，但P ＝0.05，在给出激素减撤组AR 发生率更低上把握不高，而在激素避免组和激素早期减撤组，两组均无差异（P ＞0.1）。同样的，随着随访时间延长，两组患者的AR 发生率在1 年以内和1 年以上方面均无统计学差异。

图2 激素减撤组与激素使用组AR 发生情况的森林图

2.2.3 移植肾丢失率：在另一个预后安全性指标方面，有4 项研究报道了移植肾丢失情况（n ＝398），有3 项研究报道了1 年以上受者（n ＝432）的移植肾情况。采用随机效应模型分析（I2＞50%），结果显示，无论随访时间长短，激素减撤组与激素使用组的移植肾丢失率均无统计学差异，见图3。

2.2.4 移植肾功能：在肾功能检测方面，激素停药后1 年有3 项研究报道，停药6 个月、2 年、3 年均仅有2 项报道。采用固定效应模型分析（I2＜50%），结果显示，停药后6 个月、1 年、2 年、3 年，两组间的移植肾功能均无统计学差异，详细结果见图4。

2.2.5 不良事件：对随访期间的不良事件进行汇总分析，在感染、DGF、BK 病毒感染、PTLD、NODAT 和高血压发生方面行固定效应模型分析（I2＜50%），结果见图5，分析表明，激素减撤仅对NODAT〔RR ＝0.37，95%CI（0.17，0.82），P ＝0.01〕和高血压 〔RR ＝0.67，95%CI （0.50，0.92），P ＝0.01〕发生有利，按P ＝0.05 的检验水准，具有统计学差异，在固定效应模型分析下的其余指标均无统计学差异。对CMV 感染、贫血、高脂血症行随机效应模型分析（I2＞50%），结果表明3 项指标均无统计学差异，详细情况见图5。

2.3 偏倚分析：基于eGFR 为指标绘制漏斗图，结果显示纳入文献大致对称于中线两侧，提示Meta 分析结果受发表偏倚的影响较小，结果可靠性高，见图6。

图3 激素减撤组与激素使用组的移植肾丢失率森林图

图4 激素减撤组与激素使用组e-GFR 的森林图

3 讨 论

图5 激素减撤组与激素使用组不良事件（固定效应）发生情况的森林图

图6 激素减撤组与激素使用组不良事件（随机效应）发生情况的森林图

图7 基于eGFR 的漏斗图

激素对儿童移植受者造成的不良反应众所周知，与成人受者不同，儿童往往有生长发育的需求［14］。总体而言，儿童肾移植受者中激素减撤与身高的显著改善有关〔MD ＝0.39，95%CI（0.14，0.65），P ＜0.01〕，而且青春期前的患者受益更大。遗憾的是，在青春期受者的亚组分析中，这种生长改善没有统计学差异。随着随访及停药时间的延长，身高改善的优势进一步扩大，这也是与Zhang 等［2］的荟萃分析相比，在有效性方面的一大进步。最为重要的是，身高的改善在短期内并没有伴随排斥反应的增加或患者移植物存活率的恶化，与Zhang 等［2］不同的是，我们纳入人肾存活情况的相关指标，并按随访时间进行亚组分析，结果表明人肾存活率和估计的肾小球滤过率（estimate glomerular filtration rate，eGFR）的长期预后同样乐观。此外，激素减撤方案与激素使用方案在感染、DGF、PTLD 和贫血等不良事件发生方面情况相当，却可能会降低高血压和NODAT 风险，从而降低心血管疾病风险，但必须承认的是，这方面的证据并不够有力，需要更多大样本的临床数据予以支持。

在安全性方面，AR 发生的总体风险没有增加。先前对成人激素减撤的Meta 分析表明AR 显著增加〔RR ＝1.77，95%CI（1.20，2.61），P ＜0.05〕［15］，产生差异的可能是围术期免疫诱导方案［16］的不同。恰当的免疫诱导，可较好地调整机体免疫状况，故此类受者术后行激素减撤的安全性就更高［16］。在本研究纳入的6 项RCTs 中，有5 项使用了抗体诱导，相比之下，在成人激素减撤的Meta 分析中，大多数受者（21/34）则没有行抗体治疗［17］。因此，围术期的免疫诱导是有效的，降低了激素减撤可能带来的AR 风险。可喜的是，激素减撤方案降低了NODAT〔RR ＝0.37，95%CI（0.17，0.82）〕和高血压〔RR ＝0.67，95%CI（0.50，0.92）〕的发生风险，这表明激素减撤有利于降低心血管疾病风险。这些结果与成人激素减撤分析结果一致，后者显示激素减撤方案降低了高血压、NODAT 和高脂血症的风险［15，18］。本研究中其他不良事件的发生率分别为细菌感染71.43%（150/210）、DGF6.19%（13/210）、CMV 感 染17.14%（36/210）、BK 病 毒感染11.61% （13/112）、PTLD4.93%（11/223）、贫血27.62%（58/210）、高脂血症2.38% （5/210）。本研究纳入的一项RCT 因较高的PTLD 发生率而提前终止［7］，但综合其他文献报道，我们发现这种疾病在两组之间并未显示出差异，原因可能与他们的受者选择和基础病毒感染率较高有关［12］，总体而言，激素减撤方案不影响感染风险。

目前激素减撤的方案有3 种：小剂量使用、完全不用和逐步减撤［19］，最佳方案尚无定论，但可能包括用于诱导治疗的抗体制剂等，以及包括钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）、抗代谢药物和/或mTOR 类抑制剂等在内的维持性免疫抑制药物。值得注意的是，激素在与免疫因素有关的肾小球肾炎和肾病综合征疾病的治疗中作用突出，在此类受者中施行激素减撤方案，可能会削弱激素在预防肾脏疾病复发方面的潜在作用［2］。报道显示，未使用激素的儿童肾移植受者恢复使用激素的第二大原因是肾小球肾炎，超过排斥反应［20］，但另一份研究显示，激素减撤并不会增加肾小球肾炎复发的风险［21］，提示对具有免疫风险的儿童肾移植受者应慎用激素减撤方案。在临床实践中，移植医生应综合考虑患者的原发病情况、术前群体反应性抗体水平、人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）错配等情况，制定合适的围术期诱导方案和术后药物维持方案。如果有条件，随访期间还应按计划行移植肾活检和病毒感染相关监测。

综上所述，在儿童肾移植受者中施行激素减撤方案，对儿童的身高增长有显著改善，其中青春期前的患者受益最大。最为重要的是，生长发育的获益在短期内并未伴随排斥反应的增加，从长期来看，人肾存活率与使用激素的受者相当。但同时须注意到上述RCTs 的研究对象多数是白种人，可能对于中国儿童受者的参考价值有限，所以亟需中国移植学者做出本土化的大样本临床试验；再者，在参与者的选择上，纳入研究的多为首次接受移植者，免疫和预后风险相对较低的，对于更普遍的人群，尤其像以IgA 肾病、肾小球肾炎等高复发的免疫性疾病为原发病的高危儿童受者，应用激素减撤方案是否具有可行性、效果如何，目前不得而知，需进一步研究。