达比加群酯在高龄非瓣膜性心房颤动抗凝治疗中的安全性评价

陈日锦 江玲 金丽丽

心房颤动是最常见的心律失常,患病率约为2.0%,大多数类型为NVAF［1］,NVAF 是指无风湿性二尖瓣狭窄、机械或生物人工心脏瓣膜、或二尖瓣修复术的心房颤动。≥80 岁人群中患病率为7.5%～9.0%［2］,美国预计到2050 年增加至52.6%［3］。而抗凝治疗对≥80 岁NVAF 患者出血风险相对较高,但仍可从中获益,目前欧美主流指南也推荐高龄NVAF 患者抗凝［4］。而在现实中,≥80 岁NVAF 患者的CHA2DS2-VASc评分>4 分,54.1%患者HAS-BLED 评分≥3 分,总体抗凝治疗率40%［5］。针对≥80 岁NVAF 患者使用新型口服抗凝药(NOACs)抗凝治疗的安全性及有效性有待进一步论证。本研究旨在对达比加群酯与华法林在≥80 岁老年NVAF 患者应用中的安全性进行评价,以指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2017～2019 年在本院心内科住院的高龄(≥80 岁)NVAF 患者,依据入院顺序分为华法林组和达比加群酯组,每组40 例。纳入标准：符合NVAF 的诊断；年龄≥80 岁；所有患者均符合欧洲心脏病学会(ESC)心房颤动指南［6］关于NVAF 的诊断,根据ESC 心房纤颤的血栓栓塞危险评估CHA2DS2-VASc 评分及抗栓治疗的出血风险评估HAS-BLED 评分,均符合NVAF 患者的抗凝治疗标准。合并疾病主要为高血压、2 型糖尿病。所有患者均确诊为NVAF,无华法林及NOACs 禁忌证。两组患者的一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者的一般资料比较［,n(%)］

表1 两组患者的一般资料比较［,n(%)］

注：两组比较,P>0.05

1.2 方法

1.2.1 华法林组 给予华法林钠片(Orion Corporation,注册证号H20171095,规格：3 mg×100 片)口服治疗,初始药量给予2 mg,1 次/d,每5 天检测一次凝血指标,根据国际标准化比值(INR),以0.5 mg/次上调剂量,INR 保持在1.6～2.5,随访12 个月。

1.2.2 达比加群酯组 给予达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全,上海勃林格殷格翰药业有限公司,国药准字J20171035,规格：110 mg×10 粒)口服治疗,剂量为110 mg,2 次/d,餐后服用,随访12 个月。

1.3 观察指标 比较两组患者的栓塞事件、出血事件、不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P<0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的栓塞事件、出血事件发生情况比较达比加群酯组栓塞事件发生率为15.00%,出血事件发生率为7.50%；华法林组栓塞事件发生率为30.00%,出血事件发生率为22.50%。两组患者的栓塞事件、出血事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.2 两组患者的不良反应发生情况比较 达比加群酯组患者的皮疹发生率为2.50%,低于华法林组的15.00%,差异具有统计学意义 (P<0.05)。两组患者的消化不良、恶心呕吐、呼吸困难、头痛、眩晕、失眠发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组患者的栓塞事件、出血事件发生情况比较［n(%)］

表3 两组患者的不良反应发生情况比较［n(%)］

3 讨论

心房颤动是临床最常见的心律失常,年龄是心房颤动患者发生缺血性卒中的最强预测因子/危险因素之一。老年患者,特别是≥80 岁的患者,与年轻患者相比,发生缺血性和出血事件的风险更高。维生素K拮抗剂(VKAs)可以降低缺血性脑卒中的风险,尤其是老年人,但会增加出血的风险［7］。抗凝治疗可明显改善心房颤动患者的预后,其脑卒中风险降低64%,全因死亡率降低26%［8］。目前我国心房颤动患者的抗凝现状不容乐观,因华法林在临床应用较为复杂且存在一定的颅内出血风险,因此华法林在高龄患者中的应用极为有限,需要频繁监测INR 值。高龄NVAF患者应用NOACs 有效性不劣于华法林,安全性优于华法林［9］。随着人口老龄化的变化,口服抗凝药(OAC)患者的脑出血(ICH)发生率将继续增加［10］。出血风险评估是高龄心房颤动患者(年龄≥85 岁)能否接受抗凝用药的重要安全因素［11］,对于高龄患者最佳抗栓治疗策略目前无明确的指南可循,因此,在临床治疗中需要医师根据病情进行个性化治疗［12］。

几十年来,口服抗凝药物一直以VKAs 如华法林为基础,需要通过药效学(PD)药物监测来指导治疗。药物效应由凝血试验凝血酶原时间测定,并表示为INR。表明INR 在2.0～2.5 之间提供了缺血性脑卒中和ICH 之间的最佳平衡,以及对心房颤动患者死亡的最佳保护［13］。NOACs 越来越多地用于固定剂量的治疗方案,但在没有任何治疗监测的情况下获准使用。然而,大量的临床经验表明,个体间的差异对直接口服抗凝剂治疗的反应是存在的［14］。

ESC 关于心房颤动治疗的指南推荐NOACs 作为首选治疗,而VKAs 仅作为一种替代选择。特别是在老年患者中,与VKAs 相比,新药物具有优势,即减少药物与药物的相互作用,更具有有利的风险-效益比,主要是减少出血。老年患者的抗凝治疗需要权衡严重的脑卒中风险和同样高的大出血风险以及药物经济方面的考虑［15-18］。

本次研究结果显示：达比加群酯组栓塞事件发生率为15.00%,出血事件发生率为7.50%；华法林组栓塞事件发生率为30.00%,出血事件发生率为22.50%。两组患者的栓塞事件、出血事件发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。达比加群酯组患者的皮疹发生率为2.50%,低于华法林组的15.00%,差异具有统计学意义 (P<0.05)。两组患者的消化不良、恶心呕吐、呼吸困难、头痛、眩晕、失眠发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。

综上所述,达比加群酯用于高龄NVAF 患者抗凝治疗中,安全性优于华法林。但达比加群酯价格昂贵,且本次研究样本量较小,有待进一步增加样本量对上述研究结果进行论证。