高脂蛋白(a)水平与老年动脉粥样硬化性心血管病残余风险的相关性研究

孙珺

心血管疾病是常见的内科疾病,随着老年群体的增长,发生率不断升高。心血管疾病残余风险是指通过有效治疗后患者LDL-C 水平已达标,患者的血压、血糖水平稳定,但心血管疾病复发和事件风险依然存在。所以,随着临床研究不的断深入,有学者提出在预防心血管疾病管理中除关注传统危险因素外,还要及时发现心血管残余风险,及时有效处理,以进一步降低动脉粥样硬化性心血管病(arteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)事件的发生。近年来,关于ASCVD 残余风险的影响因素开始被关注,研究发现［1-3］,脂蛋白(a)［lipoprotein(a),Lp(a)］水平升高可促进动脉粥样硬化、冠心病、缺血性卒中的发生及发展,故本研究探讨Lp(a)在ASCVD 发生中的预测价值,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年11 月～2017 年4 月在本院心血管内科住院的老年ASCVD 患者280 例,其中男168 例(60.0%),女112 例(40.0%)；平均年龄(67.95±7.32)岁。纳入标准：①年龄≥60 岁；②符合ASCVD的诊断标准［4］；③首次发病经治疗后LDL-C 达标,血压和血糖得到控制。排除标准：已患有脑卒中、心肌梗死或恶性肿瘤者。

1.2 方法 280 例患者经治疗病情稳定后随访时间24 个月,记录患者发生心血管事件的时间、临床表现、检验结果、医院诊断证明等。按照血清Lp(a)水平的四分位数将患者分为第1、2、3、4 分位组,切点值分别为20、30、40 mg/dl,各70 例。统计四组患者ASCVD事件发生情况。统计患者的基线资料,包括年龄、男性、城市情况及工作类型、体育锻炼、吸烟、饮酒、BMI、血压、FBG 及血脂情况。

1.3 观察指标 比较四组患者基线资料及复发情况；分析统计学Cox 比例风险回归模型分析不同Lp(a)水平与ASCVD 发生残余风险之间的关系。心血管事件诊断参照《中国血脂异常与动脉粥样硬化性心血管疾病防控的新证据和新指南》标准［4］,ASCVD 为本研究的主要终点事件,包括冠心病事件、缺血性脑卒中事件。1.4 统计学方法 采用SPSS22.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差()或中位数(P25,P75)表示,采用t 检验或秩和检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。采用Log-rank 检验比较四组心血管事件发生率,并以Lp(a)第1 分位组为参照组,采用多因素Cox 比例风险回归分析Lp(a)与ASCVD 发生的HR 及CI。采用Cochran-Armitage 趋势检验,分析不同Lp(a)水平组心血管事件发生情况。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 四组患者基线资料比较 四组患者年龄及男性、城市情况比较,差异无统计学意义(P>0.05)；四组患者工作类型、体育锻炼、吸烟、饮酒、BMI、SBP、DBP、FBG 及HDL-C 比较,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 四组不同Lp(a)水平ASCVD 患者复发情况比较随访24 个月,共发生ASCVD 事件25 例(8.93%)；其中发生冠心病事件6 例,缺血性脑卒中事件19 例。第1、2、3、4 分位组ASCVD 发病率分别为2.86%(2/70)、5.71%(4/70)、10.00%(7/70) 和17.14%(12/70),比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。四组患者Kaplan-Meier 曲线变化趋势与上述结果一致。见图1。

2.3 四组不同Lp(a)水平ASCVD 发生风险的回归分析 与参照组比较,模型1,随着Lp(a)水平的升高ASCVD 的发生风险持续上升(P<0.05)。模型3,Lp(a)与ASCVD 的关联减弱,但差异有统计学意义(P<0.05)。冠心病事件和缺血性脑卒中事件结果显示,Lp(a)与缺血性脑卒中事件具有明显的正相关关系(P=0.0051<0.05),而Lp(a)与冠心病事件发生情况未见显著相关。见表2。

表1 四组患者基线资料比较［,n(%)］

表1 四组患者基线资料比较［,n(%)］

注：除年龄及男性、城市外,其余比较,P<0.05；1 mm Hg=0.133 kPa

表2 四组不同Lp(a)水平ASCVD 发生风险的回归分析

图1 四组不同Lp(a)水平ASCVD 事件发生的Kaplan-Meier 曲线

3 讨论

ASCVD 是指全身动脉粥样硬化,包括冠心病、脑卒中及颈/主动脉、肾动脉等各种常见的心血管病［5］。Lp(a)是LDL 与载脂蛋白(a)［Apo(a)］的复合物。研究发现［6-8］,Lp(a)可通过促进血栓形成,刺激炎性因子释放以及抑制纤溶系统而诱发动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的发生,而AS 是ASCVD 的病理基础,因此Lp(a)与ASCVD 的发生具有关联性。然而随着研究的深入,Kronenberg 等［9］发现,Lp(a)是ASCVD的独立危险因素且具有家庭遗传性质。

本研究收集了本院治疗的280 例出院后2 年心血管事件再发生情况ASCVD 患者。结果发现,随着Lp(a)水平的升高,ASCVD 事件再发生率持续上升,调整患者基础影响因素后,Lp(a)水平与ASCVD 残余风险有明显的正相关关系(P<0.05)。在ASCVD 患者发病机制探析中,LDL-C 一致被认为是其发生的独立危险因素,控制血脂的治疗是防治ASCVD 的基础［10］。但随着降血脂药物的应用发现,使用降血脂药物治疗的患者仍具有较高的心血管残余风险［11］。张华［12］,冯国飞等［13］研究表明,LDL-C 达标,但Lp(a)明显升高的患者,其心血管疾病仍不断进展,这可能与Lp(a)水平升高有关。国外在9612 例多民族参与的随机对照研究中发现［14］,Lp(a)水平与心血管疾病发生发展相关,Lp(a)水平每增加1 个标准差,心血管事件危险扩大1.21。这进一步证实了Lp(a)水平与心血管疾病残留余险相关,并独立于LDL-C 和其他危险因素。本研究结果与上述结果一致,即血清Lp(a)水平与ASCVD 的残余风险相关。

在Nestel 等［15］的研究中,评价了6 年中位随访期间Lp(a)水平与心血管疾病结局的关系。Lp(a)水平与总心血管事件相关(P<0.01),Lp(a)越高冠心病风险越大。而本研究结果显示,在对基线资料进行调整后,模型3 血清Lp(a)水平与冠心病事件发生风险关联不显著。这与Nestel 等的研究结果不一致。可能是由于本研究各分组病例较少,冠心病事件共发生6 例,基数较少可能是导致得到此结果的主要原因,故未来将增加样本量,延长随访时间,以进一步探讨血清Lp(a)水平与冠心病事件的相关性。

研究显示［16］,Lp(a)在ASCVD 形成中发挥重要作用,其主要是由于Lp(a)颗粒进入血管壁后产生具有高度免疫原性及促炎症性的氧化LDL,同时Lp(a)颗粒中包含的氧化磷脂也可与载脂蛋白(a)共价结合诱导炎性因子的释放；同时,Lp(a)可直接进入并累积在动脉内膜或主动脉瓣叶诱发炎性反应及钙化［17］。除此之外,Lp(a)可与纤溶酶原占位竞争［18］,从而导致纤溶酶原对纤维蛋白溶酶的活化作用丧失,抑制纤维蛋白溶解,进而导致AS 的发生与发展,最终诱导ASCVD。目前,有学者提出,对于Lp(a)升高的患者建议采用抗血栓药物进行治疗。

综上所述,血清Lp(a)水平与ASCVD 的残余风险呈正相关,因此对于ASCVD 患者除了要积极维持血清LDL-C 水平稳定外,也要重点关注血清Lp(a)水平的控制,以降低患者的残余风险。