卒中后癫痫的研究进展

路晶 赵伟

在过去的十年中，卒中治疗的进步极大地降低了卒中的病死率，特别是阿替普酶静脉溶栓和血管内治疗广泛应用于缺血性卒中之后。与此同时，伴有严重并发症和残疾的卒中幸存者人数有所增加。癫痫是卒中后常见的并发症。卒中后癫痫与较高的死亡率、住院时间的增加和严重残疾发生率的增加有关。年龄是卒中的一个危险因素，随着人口老龄化的加剧，卒中后癫痫的发病率和患病率将不断上升。然而，迄今为止还没有卒中后癫痫相关的临床指南，其诊断和治疗仍存在许多困境。本文就卒中后癫痫的最新研究进展作一综述，以期对临床医师在卒中后癫痫的识别和诊治方面提供一定帮助。

1 定义

在涉及卒中后癫痫的研究中，卒中后癫痫发作(poststroke seizure,PSS)和卒中后癫痫(poststroke epilepsy,PSE)是最常用的两个术语。在一些研究中PSS和PSE可以互换，但二者潜在的病理机制和发展为癫痫的风险不同，因此它们代表了2种不同的临床情况。癫痫的常用定义是：≥2次的非诱发性发作，间隔时间>24 h。PSS是指卒中前无癫痫发作病史，在卒中后一定时间内出现的癫痫发作，且癫痫发作和卒中有关。PSE是指在卒中后出现≥2次非诱发性癫痫发作(间隔24 h)。根据首次癫痫发作事件在卒中后出现的时间，可以将PSS分为早发性癫痫发作(early seizure,ES)和迟发性癫痫发作(late seizure,LS)， ES和LS的时间界限在不同的研究中不尽相同，一般来说ES定义为卒中后24～48 h，1周，2周以内[1,2]，LS定义为发生在卒中2周后的癫痫发作[3]。国际抗癫痫联盟将卒中后7 d之内出现的癫痫发作为ES，国内一般以2周为界。

2014年癫痫的新定义允许在一次癫痫发作后就能诊断癫痫，前提是在未来10年内，再次发作风险与2次非诱发性发作后的再发风险相当(≥60%)[4]。以上表述在一定程度上模糊了癫痫发作和癫痫的含义，特别是在无法确定是否是卒中后癫痫的情况下。

2 流行病学

不同的研究对卒中后癫痫的发病率报告不同(2%～15%)。卒中后癫痫约占所有成人癫痫病例的11%，占60岁以上癫痫病例的45%[5]。儿童卒中后早期癫痫发作的相对风险是成人的18倍，发生率34%～53.8%[6]。在卒中发生48 h内出现癫痫发作的儿童发生卒中后癫痫的风险较高[7]。儿童卒中后癫痫发作发生率高于成人可能是由于神经网络不成熟导致兴奋性和抑制性氨基酸失衡所致。由于ES和LS的定义、研究设计、患者队列和卒中亚型(缺血性或出血性)均存在差异，所以文献报告的ES和LS发生率差异较大。ES的发生率为2.2%～33%，而LS的发生率为3%～67%[8]。尽管存在这些差异，发病模式却是一致的。即卒中后癫痫发作有两个高峰，第1个高峰通常发生在卒中后的24 h，第2个高峰分别发生在卒中后6～12个月之间，但LS比ES的发生率高。经历ES的患者癫痫的风险比一般卒中患者要高。

3 危险因素和预测模型

许多研究调查了与PSS或PSE相关的高风险因素，包括：出血性卒中、皮质受累、发病时神经功能缺损程度严重(高NIHSS评分)、年轻患者、癫痫家族史和遗传因素(携带rs671,CD41-1等)[2,9-12]。在不同的研究中PSS和危险因素之间的关联强度不同，甚至相互矛盾[11,12]。Strzelczyk等[13]评估了264名脑卒中患者，建立了脑卒中后癫痫风险量表(post-stroke epilepsy risk scale,PoSERS)。PoSERS以不同的权重(幕上卒中2分、皮层受累的脑出血2分、皮层或皮层下缺血性卒中1分、进展性缺血性卒中、mRS>3分的卒中、卒中后14 d内出现癫痫发作1分、卒中后15 d出现癫痫发作2分)定义了7个风险项目，该量表敏感性(70%)和阳性预测值(87.5%)中等，而特异性(99.6%)和阴性预测值(98.8%)较高。2014年，Haapaniemi等[14]对颅内出血(ICH)病例进行了回顾性分析，并开发了预测颅内出血后LS的CAVE评分模型(皮质受累、年龄<65岁、血肿体积、早发性癫痫发作)。CAVE评分为0～4分，LS的风险分别为0.6%、3.6%、9.8%、34.8%和46.2%，验证队列中c-统计量分别为0.81(0.76～0.86)和0.69(0.59～0.78)。SeLECT评分也可用来预测LS的风险，该评分工具包括5项变量：卒中严重程度、大动脉粥样硬化病变、ES、皮层受累以及大脑中动脉区域受累，该模型在验证队列中的总体一致性统计值为0.77(95%CI 0.71～0.82)[15]。目前这些测量工具还没有得到一致的认可，需要更多的研究来评价这些测量工具的敏感性和特异性。

临床和尸检的结果表明，癫痫发作在心源性梗死中比其他类型的缺血性卒中更常见[16]。然而，在迄今为止进行的最大的前瞻性多中心卒中后癫痫发作研究(SASS)中，可能为心源性卒中的患者首次癫痫发作的风险并没有增加[17]。脑出血患者往往比缺血性脑卒中患者发生癫痫的风险高[18]。蛛网膜下腔出血后癫痫发作的发生率在3%～7%。一些血管病危险因素，如心肌梗死、低密度脂蛋白胆固醇、糖尿病、白质疏松症和高血压，都与卒中后癫痫的风险增加有关[19]。实验数据还表明，在缺血时高血糖可促进癫痫的发生[16]。Jungehulsing等[20]观察到高血压和卒中严重程度是PSE的重要预测因素。而德国的一项研究表明，这些代谢因素与癫痫发作的发生并无关联[21]。

动物研究已证明他汀类药物可以抑制NMDA诱导的兴奋性毒性和神经损伤发挥神经保护和抗癫痫作用。Guo等[22]研究了他汀类药物降低卒中后癫痫发作风险的潜在疗效。该研究共纳入1,832名首次缺血性卒中且卒中前无癫痫病史的患者，平均随访2.5年。结果表明使用他汀类药物可以降低卒中后早发性癫痫发作的风险(OR值0.35)，这种风险的降低仅仅出现在急性期使用他汀类药物的患者当中((OR值0.36)。他汀类药物的使用和PSE之间没有发现显著的相关性(OR值 0.81)。但在早发性癫痫发作的患者中，他汀类药物的使用与卒中后癫痫的风险降低相关(OR值0.34)。有研究表明PSE在未服用他汀类药物的患者中发生率更高，这表明缺血性卒中后应用他汀类药物可降低PSE风险[23]。一项基于人群的队列研究显示，他汀类药物的使用可以降低颅内出血后的癫痫发生风险，尤其是中、高治疗强度的他汀[24]。

静脉溶栓和卒中后癫痫发作的关系仍有争议。有研究认为静脉溶栓是发生ES的独立危险因素[25]。rt-PA可能的神经毒性作用包括：(1)基质金属蛋白酶的上调；(2)神经元之间γ-氨基丁酸(GABA)抑制丧失；(3)血脑屏障的破坏增强；(4)兴奋性毒性物质的直接神经毒性作用；(5)一氧化氮合成过多；(6)再通与自由基的产生。相反，rt-PA也有神经保护作用，包括：(1)激活脑源性神经营养因子；(2)抑制细胞凋亡；(3) 代谢应激时稳定神经元能量供应。临床研究也得出了相互矛盾的结果。其中一些研究显示rt-PA与早发或晚发性PSS存在显著相关性[26,27]，最近一项荟萃分析的显示，接受rt-PA的患者中每1 000例早期癫痫发作的发生率为34例(95% CI:22～50)，而未接受再灌注治疗的患者中为36例(95% CI:25～48)[28]。一项前瞻性观察性研究也显示，卒中后癫痫在接受再灌注治疗与未接受再灌注治疗的患者之间无显著差异[29]。而Nesselroth等[30]的研究表明与其他治疗方法相比，rt-PA治疗可以降低卒中后癫痫发作风险65%。

Conrad等[21]观察到皮质受累与LS相关。但尚无足够证据表明皮质受累与ES之间存在相关性。皮质梗死区内有正常脑组织保留的患者比梗死区域界限清晰的患者更容易发生癫痫发作。其原因可能是血液降解产物对皮层神经元的刺激导致的。此外，一项基于人群的前瞻性多中心研究发现卒中严重程度与缺血性卒中后癫痫发作的发展独立相关[17]。研究还发现，梗死后出血转化是卒中患者发生癫痫发作的独立因素，癫痫发作在出血性梗死(19.2%)中比出血(15.6%)或缺血性梗死(6.2%)更常见[17]。

一级亲属患有癫痫也会增加LS的发生风险，因此对卒中患者家族史要进行详细询问，有助于识别高危个体的遗传易感性和评估环境因素[31]。脑卒中后发生ES可能是后续发展为晚发性和复发性癫痫发作的独立危险因素[6]。一项以人群为基础的研究发现，与未发生ES的患者相比，发生ES的患者其发生LS的可能性要高出8倍，而发展为癫痫的可能性高出约16倍[16]。

Conrad等[21]的研究表明，患者发病年龄小和癫痫发作相关。原因是老年人的大脑有退行性和神经可塑性，导致皮层的兴奋性降低；年轻患者的灰质体积更大，更容易发生癫痫发作。Cordonnier等[32]研究发现先前存在的痴呆与LS的出现独立相关，但与ES无关。

卒中后早期脑电图背景活动不对称是卒中后第一年发生癫痫的独立预测因素。卒中后早期脑电图周期性的偏侧癫痫样放电(PLEDs)可以独立预测急性脑卒中患者住院期间癫痫样活动的发生。在相同年龄、临床和影像学梗死严重程度的情况下，首次脑电图背景活动不对称的患者发生卒中后非诱发性癫痫发作的风险要高3.2倍。研究发现，在25%的早发性癫痫患者中可以观察到PLEDs，但仅有1%晚发性癫痫患者可以观察到PLEDs。此外，脑电图中发作间期癫痫样活动(interictal epileptiform activity,IEA)也能独立预测PSE，这有助于识别卒中后癫痫风险较高的患者。如果记录中显示IEA，则卒中后非诱发性癫痫发作的风险要高3.8倍[33]。使用抗精神病药物或抗焦虑抑郁药物也是LS的一个重要危险因素[34]。

4 病理机制

相比ES而言，LS进展为癫痫概率较高，可能是由于二者的病理生理学机制不同导致的。卒中后发生ES是由于卒中导致神经血管单元完整性被破坏，激活转化生长因子β (TGFβ)，导致细胞外谷氨酸盐蓄积和癫痫发作阈值降低。这种代谢紊乱通常呈自限性，并不表示神经网络具有永久的诱发癫痫的倾向，因此可能不会发展为癫痫[35]。而LS是由于继发性神经胶质增生、中风囊形成、伴随神经细胞膜特性的改变、慢性炎症、神经变性、突触可塑性的改变，最终导致神经元兴奋性和活动的同步化的增加。这种损害呈永久性，因此发展为PSE的可能性较大。

5 临床表现和诊断

卒中后癫痫可表现为不同的发作类型，约50%～90%的ES患者表现为单纯部分性癫痫[16]。在一项研究中，40.8%的患者表现为部分癫痫发作(其中55.0%为简单部分发作，45.0%为复杂部分发作)；57.1%的患者表现为全身性癫痫(其中癫痫持续状态占16.7%)；6.3%的患者伴有Todd麻痹[21]。PSS的早期识别和诊断有时具有难度。许多患者PSS的临床表现很细微，如局灶性、间歇性凝视或眼球震颤、轻度面部抽搐或局灶性感觉改变。卒中患者本身患有明显神经功能缺陷，因此由癫痫引起的临床症状可能会被忽略，从而延误PSS的诊断和治疗。此外，癫痫持续状态可能出现意识水平下降、昏迷等负性神经症状，可能被误诊为卒中复发，需要加以鉴别[36]。研究报告，1/5的卒中模拟病患者实际上是癫痫发作[37]。CT平扫成像可以排除出血，但它对卒中模拟病的鉴别作用非常有限。MRI扫描可以判断是否有发卒中，特别是DWI序列。大多数关于头MRI与癫痫之间联系的研究中，DWI或ADC序列异常多见于海马区、丘脑/枕区和胼胝体[38]。一些PSS患者可能仅表现为精神状态改变和行为中止，这些亚临床/非惊厥性癫痫或癫痫持续状态只能通过脑电图(EEG)确诊。此外，各种非癫痫性一过性症状，如卒中引起的不自主运动、短暂性脑缺血发作(TIA)会模拟癫痫发作，使PSS的诊断更加复杂化。例如椎基底动脉闭塞和脑干卒中引起惊厥样运动；卒中累及基底节或额叶神经通路时，引起偏侧舞蹈和偏身投掷；大脑前动脉卒中患者表现为偏侧帕金森病或扑翼样震颤，这些都可能被误诊为局灶性癫痫。肢体抖动性TIA被描述为一种特殊类型的癫痫样运动，被认为是继发于对侧颈动脉疾病引起的局灶性脑灌注不足引起的。有助于区分肢体抖动性TIA和癫痫发作的线索有：缺乏Jacksonian发作，脑电图上无癫痫样放电，抗癫痫药物无效，改善脑灌注时症状消失，站立、过度换气和颈部过度伸展等动作可能会引起抖动，而平卧位时症状可能会消失。

脑电图是检测癫痫活动的最佳诊断方法，特别是对于非惊厥性癫痫发作患者。临床症状明显时脑电图结果阳性率较高，因此脑电图阴性可能会漏诊许多亚临床/非惊厥癫痫发作患者。卒中患者的脑电图异常可分为三种类型：(1)非特异性异常，弥漫性和局灶性多形性δ慢波，同侧α和β活动以及睡眠纺锤波减弱或消失；(2)发作间期癫痫样异常放电，通常表明发展为癫痫发作的可能性增加，如锐波和棘波、PLEDs、双侧独立周期性放电(BIPD)、全面性周期性放电和颞叶间歇性δ活动或偏侧节律δ活动；(3)发作性异常，表现为节律性θ、δ或α活动、节律性棘波或棘慢波和电衰减活动8。在卒中后早期发作的患者中，25%观察到有周期性的偏侧癫痫样放电(PLEDs)。有研究发现，在PSS患者中，19.8%的患者脑电图正常，24%的患者可检测到弥漫性慢波，37.5%的患者可检测到局灶性慢波，仅在约18.8%的PSS患者中可检测到癫痫样活动[38]。Bentes等[39]研究发现，18%的缺血性卒中患者在住院期间在脑电图上有间歇性(癫痫发作间期)或发作性(癫痫发作期)的癫痫样活动。Mecarelli等[40]对232例卒中患者在入院后24 h内进行了前瞻性脑电图检查，发现84%的患者局灶性或弥散性背景活动减慢，6%的患者出现LPDs，10%的患者出现其他癫痫样异常放电。持续EEG技术的发展极大地提高了PSS患者EEG异常的检出率。应对有明显的临床癫痫或节律性运动症状、起病时NIHSS评分较高、昏迷或木僵，以及精神状态间断改变的患者进行持续EEG检测。

目前尚无具体的指南来指导PSE的一级预防和二级预防。卒中后预防性应用抗癫痫药物，并不能防止PSS，因此无论是欧美还是中国的卒中指南均不推荐预防性应用抗癫痫药物[41-43]。在恶性大脑中动脉梗死(MCAO)和颅骨切除术患者中，卒中后癫痫的发生率接近50%，但现有的证据表明，AED早期预防无明显获益[18]。此外，越来越多的数据表明，AED的长期治疗可能会增加动脉粥样硬化的风险，AED的副作用可能会恶化卒中患者的生活质量。

伴癫痫持续状态的PSS长期进行抗癫痫治疗可能是合理的，因为其10年的再发风险和发作的严重程度均显著增加。除脑卒中后以癫痫持续状态为首发表现的患者外，卒中后出现一次ES是否给予抗癫痫治疗尚存在争议。

日本33%的医院在第一次癫痫发作后开始应用AED，88%的医院在第二次癫痫发作后开始应用抗癫痫药物[10]。卒中患者出现了1次癫痫发作后7 d内再发癫痫发作的风险<10%～20%[18,44]，10年之内再发风险为30%[45]，虽然卒中后出现ES会增加卒中后癫痫的风险，但立即用药不能防止癫痫发作复发[46]。当患者出现第二次或更多的非诱发性的癫痫发作时，应该给予AEDs，因为再次发作的风险非常高(1年为57%，4年为73%)[4]。这种情况可以给予短期(3～6月)的AEDs[47]。如果是皮层出血性卒中，出现ES，说明卒中后癫痫发生风险超过50%，可以短期预防性用药防止癫痫发作；此外，对于缺血性卒中发生出血性转化的ES患者，也可考虑短期预防性抗癫痫药物治疗[48]。在停止抗癫痫治疗时应该先行EEG评估，如无痫性放电方可停药。

有研究显示接受血管内治疗的患者卒中发作后24 h内的癫痫发作与预后较差有关，作者认为尚需进一步的临床试验确定是否对接受血管内治疗的急性卒中患者进行预防性抗癫痫治疗[49]。

对于LS患者，在作出PSE的诊断后建议常规给予长期抗癫痫药物治疗。LS患者其再发风险显著增加，有报道显示其再发风险高达55%～90%，有学者建议首次发作后就应进行抗癫痫药物治疗[50]。LS后是否启动抗癫痫药物治疗应遵循个体化原则，并应主要基于发作事件的特征、患者的意愿、抗癫痫药物副作用、神经功能恢复状况以及共病和多种药物间的相互作用等。复发性癫痫发作的患者应该进行头部影像学扫描，无症状梗死常是癫痫发作的原因。如果有新发梗死病灶，按卒中后早发性癫痫发作处理；否则按PSE处理。日本的一项研究表明，大约1/3的PSS患者在一年内出现癫痫发作复发。年轻、惊厥和VPA单药治疗是PSS复发的重要独立危险因素[51]。

他汀类药物有降低卒中后癫痫风险的作用，因其不仅可以减少PSE的进展，还可以减少卒中患者因癫痫而住院的人数[22]。噻嗪类和速尿类利尿剂在动物模型中显示出对癫痫发作的神经保护作用，此外在观察性流行病学研究中，利尿剂似乎可以降低患者癫痫发作的风险。未来需要对新一代AED进行更多的前瞻性、随机和对照研究。

7 预后

动物研究表明急性缺血性卒中频繁发生ES可增加梗死面积，影响神经功能恢复。这是由癫痫发作引起的梗死区域周围缺血组织代谢和氧需求量增加导致的。许多临床研究发现，PSS与卒中后功能恢复和卒中后预后不良明显相关[54,55]。与普通人群相比，卒中后癫痫患者死亡的风险增加。一项关于缺血性卒中后癫痫发作(postischaemic stroke seizures，PISS)的荟萃分析表明，有PISS和无PISS患者的总死亡率分别为34%和18%，残疾率分别为60%和41%[56]。在亚组分析中发现，早发性癫痫发作使卒中患者的死亡率和致残率显著升高56。Stefanidou等[1]一项社区样本研究报告显示，PSS与中度(HR 4.33)和重度(HR 9.71)残疾显著相关。研究还发现，PSS与住院费用增加和住院时间延长明显相关。此外，老年患者发生PSS对生活质量有明显影响，包括不能驾驶、摔倒和骨折的风险增加，以及AEDs副作用的易感性增加。但一项大型研究并未能确定PSS是卒中患者2年死亡率的独立危险因素，其他研究也报告了类似的结果[11]。Alberti等[57]报道的ES似乎与急性卒中后出院的不良结局无关。

总之，对于卒中后出现ES或LS的患者，因发病机制不同，患者预后也不同。LS需要长期抗癫痫治疗。而ES患者随着原发病情的缓解大多能自行消失，但对于出现癫痫持续状态和多次发作者仍建议使用AED。未来需要更多的研究探讨卒中后癫痫发作的危险因素、病理机制和合理用药。