罗沙司他治疗血液透析合并肾性贫血1例

顾琳 夏春英 邵维斌

[摘要] 肾性贫血是终末期肾病常见并发症，肾性贫血传统治疗药物一般是促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO）及其类似物，同时包括铁剂、维生素B12、叶酸等，而传统用药具有其局限性，如EPO在上世纪八九十年代大规模运用于临床，虽然很大程度上改善了慢性肾脏病（chronic kidney diseas，CKD）合并肾性贫血患者的预后，但仍有部分患者对EPO存在抵抗，同时长期使用EPO会增加高血压及血管栓塞等不良后果，而静脉补铁也存在呼吸困难、心肌梗死及过敏等风险。罗沙司他作为低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（Hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）是一种治疗肾性贫血的全新药物，有可能避免传统疗法的局限性。目前本血液净化中心研究1例血液透析合并肾性贫血患者使用EPO及铁剂效果不佳故而改用罗沙司他。

[关键词] 罗沙司他;终末期肾病;血液透析;肾性贫血

[中图分类号] R692.5;R556          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2021）07-0162-04

Roxastat in treatment of hemodialysis combined with renal anemia： A case report

GU Lin   XIA Chunying   SHAO Weibin

Department of Nephrology， Affiliated People's Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang  212002， China

[Abstract] Renal anemia is a common complication of end-stage renal disease. The traditional treatment of renal anemia is generally erythropoietin（EPO） and its analogs， including iron， vitamin B12， and folic acid. While traditional drugs had their limitations. For example， EPO was widely used in clinics in the 1980s and 1990s. Although it has greatly improved the prognosis of patients with chronic kidney disease（CKD） and renal anemia， there are still some patients who are resistant to EPO. At the same time， long-term use of EPO will increase the adverse effects of high blood pressure and vascular embolism. Intravenous iron supplementation also has the risk of dyspnea， myocardial infarction， and allergies. Roxastat， as a hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor（HIF-PHI）， is a new drug for the treatment of renal anemia， which may avoid the limitations of traditional therapies. At present， a case of hemodialysis complicated with renal anemia in our blood purification center changed to Roxastat because of the poor effect of using EPO and iron. The introduction is as follows.

[Key words] Roxastat; End-stage renal disease; Hemodialysis; Renal anemia

眾所周知，肾脏受损后，EPO合成相应减少，患者出现肾性贫血。此并发症在终末期肾脏病血液透析患者中显得尤为突出，严重影响患者预后。缺氧是常见的病理生理现象，为应对缺氧，机体可作出相应调节。肾脏是重要的氧感受器，能对机体缺氧做出反应，使肾间质成纤维细胞样细胞合成EPO增加[1]。是以，靶向调节成纤维细胞中低氧诱导因子（Hypoxia inducible factor，HIF）的表达成为改善患者肾性贫血新的治疗策略。本文对血液净化中心1例血液透析合并肾性贫血患者使用HIF-PHI-罗沙司他[生产企业：法博进（中国）医药技术开发有限公司，国药准字：H20180023，H20180024，批准文号：YBH03612018]效果报道如下。

1 临床资料

患者男，44岁，因“反复双下肢水肿5年，加重伴气喘1个月”于2020年1月23日首次就诊于我院。患者此前五年反复岀现双下肢对称凹陷性水肿，晨轻暮重，伴夜尿增多，尿中见大量泡沫，曾在当地社区医院就诊，尿常规示蛋白3+，未见明显镜下血尿，期间未行肾穿刺活检明确病理类型，但结合其有2型糖尿病10余年，血糖控制差，临床诊断为“2型糖尿病性肾病”，予以监控血糖、利尿消肿等对症处理（具体情况不详）。近两年发现其肾功能不全呈进行性恶化，入我院前1个月患者下肢水肿加重，伴胸闷、气喘，不能平卧，复查肾功能：尿素氮22.17 mmol/L，肌酐522.9 μmol/L，超声示双肾大小尚正常，实质回声增强，血常规示血红蛋白87 g/L，结合患者既往病史诊断为“2型糖尿病性肾病，慢性肾脏病5期，肾性贫血”，2019年12月14日行右颈内静脉置管临时血液透析对症治疗，水肿及胸闷气促症状缓解后拔管停止血液透析，出院后口服呋塞米（生产企业：金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，国药准字：H32021428，产品批号：B14202008017）20 mg，每日3次利尿消肿对症处理，同时促红细胞生成素（生产企业：沈阳三生制药有限责任公司，国药准字：S20010001，产品批号：202001042V）10 000 u，每周1次，琥珀酸亚铁（生产企业：金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，国药准字：H10930005，产品批号：B12202074948）0.1 g，每日3次改善肾性贫血。后因水肿加重伴气喘入我院并予以颈内静脉再次置管，同时每周二、四、六规律血液透析，每次4 h，超滤量2 kg左右，症状好转，同时患者选择血液透析作为肾脏替代治疗方案，为建立血液透析永久性血管通路于2020年1月23日行左前臂动静脉内瘘成形术，手术顺利。2020年2月24日复查血常规：血红蛋白64 g/L，同时患者感全身乏力而无咯血、呕血，无肉眼血尿，无便血及黑便，遂将促红细胞生成素逐渐加量至每周20 000 u，同时静脉补充蔗糖铁（生产企业：成都天台山制药厂，国药准字：H20055756，产品批号：21200606198）并继续随访。2020年3月10日复查血常规：血红蛋白61 g/L，故以“维持性血液透析1个月余，乏力2周”再次收住我院。入院查体：体温：36.5°C，脉搏：86次/min，呼吸：16次/min，血压：137/85 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神欠佳，皮肤黏膜色泽苍白，颜面部无水肿，双肺呼吸音粗糙，未闻及明显干湿啰音，心率86次/min，心律齐，无杂音，腹壁柔软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肾区无叩击痛，肠鸣音正常，双下肢轻度对称凹陷性水肿，生理反射存在，病理反射未引出。实验室检查：粪隐血试验阴性，血清铁10.51 μmol/L，转铁蛋白1.71 g/L，转铁蛋白饱和度 23.97%，铁蛋白 211.2 ng/mL，维生素 B12 467.00 pg/mL，叶酸 10.59 ng/mL，网织红细胞：高荧光网织红细胞比率0.90%，网织红细胞绝对值29.6，未成熟网织红细胞比率6.5%，网织红细胞百分比0.83%，低荧光网织红细胞比率93.5%，中荧光网织红细胞比率5.6%，网织血红蛋白31.2 Pg。甲状旁腺激素166.90 pg/mL，行骨髓细胞检查报告：（1）淋巴细胞比例增高;红系比例明显减低;粒系成熟障碍。（2）骨髓流式检测免疫分型：各群体表型表达未见明显异常。（3）骨髓活检结果：骨髓增生尚活跃，三系增生尚可。（4）骨髓病理特殊染色网染：0级。2020年4月13日血常规血红蛋白仅58 g/L，鉴于患者使用较大剂量促红细胞生成素及铁剂治疗肾性贫血效果差故征得患者及其家属同意后，停用促红细胞生成素及铁剂，鉴于罗沙司他临床推荐每周 3 次口服用药，可与食物同服，不受透析影响[2]，根据患者体重为70 kg，予以罗沙司他120 mg每周3次起始量口服，2020年4月24日复查血常规：血红蛋白79 g/L，患者自觉乏力好转要求出院。出院后继续予罗沙司他口服促进造血，患者血红蛋白进行性升高：5月23日血红蛋白升至114 g/L，将罗沙司他减量至70 mg每周3次，2020年6月25日血红蛋白117 g/L患者自觉全身乏力明显改善，一般情况较好故未经医师同意即自行停用罗沙司他，后于2020年7月14日、2020年7月25日两次复查血红蛋白分别为134 g/L及141 g/L。患者用药期间血压基本平稳，保持在130～150/70～90 mmHg，血液透析过程中未发生透析器及管路血栓堵塞。有研究指出罗沙司他的不良反应主要有腹泻、恶心、头疼等，但程度较轻微[3]。该患者亦无上述不良反应。目前患者仍然停用罗沙司他，动态监测血红蛋白，2020年8月20日为117 g/L，此后又曾在当地社区医院复查血常规，血红蛋白108 g/L，较前有下降趋势，故考虑罗沙司他不宜停药需维持治疗才能长期有效稳定血红蛋白在目标值范围内（110～120 g/L），建议患者继续使用罗沙司他，患者由于经济原因表示考虑，另继续动态监测血红蛋白。

2讨论

近年，CKD逐渐成为危害公众健康的问题。仅我国2012年一项调查显示：成人CKD患病率甚至达到10.8%，推测CKD 患者近1.2亿[4]。更为严峻的是，中国的肾脏病患者人数还在呈急剧上升趋势。而贫血是 CKD 患者常见并发症，且随着 CKD 病情发展程度逐渐加重[5]。贫血控制不佳严重影响 CKD 患者生活质量及生存率[6]。截止2019年底，全国血液净化病例信息登记系统（Chinese National Renal Data System，CNRDS）显示中国血液净化数据：血液透析患者约63万人，较2010年增长2.7倍。而维持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）患者肾性贫血的发病率高达90%以上。贫血同样增加了透析患者心血管事件与死亡风险[7]。肾性贫血发生机制较复杂，EPO 产生减少和机体吸收和利用铁能力下降被认为是重要病因[8]，故目前治疗方法依然以EPO和铁剂为主导。而另一方面，从全球来看，CKD患者的贫血却未能得到充分有效治疗，原因之一即担心EPO用药安全性[9]。故而CKD患者亟需安全性更高且疗效好的药物治疗贫血。早期的一些研究指出，氧感受机制的異常很可能为导致肾性贫血的关键。缺氧是CKD患者较为常见的病理生理反应，HIF作为一种转录调节因子在缺氧调节反应中起关键作用，并且还维持全身各组织、细胞的正常功能。HIF是由α、β两个亚基构成的异源二聚体。在绝大多数细胞中，α亚基在常氧状态下维持较低水平，但其表达受缺氧调控，是HIF的活性及调节亚基。通常，HIF-α持续合成，但氧气及亚铁离子会使其迅速降解。氧及亚铁离子依赖性的脯氨酰羟化酶（Prolyl hydroxylase domain，PHD）是调节HIF的关键酶，不仅能羟化HIF-α中特异性脯氨酸残基，还可以增加其与肿瘤抑制蛋白（protein von Hipple-Lindau，pVHL）的亲和力，继而形成连接酶复合体，通过泛素-蛋白酶途径将HIF-α迅速降解。在缺氧环境下，PHD催化HIF的反应受到阻碍，致使蛋白酶体降解速度下降，进而使HIF-α在细胞内聚集，稳定、转位，并自胞质转入胞核，与HIF-1β形成异源二聚体，进一步促使低氧反应基因转录，导致细胞对低氧做出一系列适应性反应。总而言之，脯氨酰羟化酶对氧水平变化较敏感，当血液中氧含量下降，PHD活性下降，使HIF-α亚基降解减少，使HIF转移至细胞核内，促进下游基因转录，用以对抗低氧环境。HIF的靶基因主要包括EPO及其受体。有研究显示，HIF不仅能诱导EPO表达，亦可促进EPO受体表达和铁的摄取等功能。铁调素是铁代谢的关键调节因子[10]。铁调素的发现较好地解释了肾性贫血患者铁代谢紊乱的发生机制。众所周知，一方面CKD 患者体内较高的铁调素抑制十二指肠对铁的吸收，另一方面膜铁转运蛋白表达的下降抑制细胞铁的释放，故而导致参与红细胞生成利用的铁减少，造成绝对或功能性铁缺乏，进一步加重CKD贫血。由FibroGen公司研发的罗沙司他（FG-4592）是首个用于治疗肾性贫血的口服小分子 HIF-PHI[11]，该药靶向抑制PHD 1、2、3，以此稳定HIF-1及HIF-2，从而模拟细胞内低氧，最终有效刺激EPO生成[12]，不仅如此，罗沙司他还通过降低患者血清铁调素水平以增加铁的利用[13]，并且铁调素水平是以剂量依赖性方式显著降低[14]。无论对于维持性透析还是非透析的CKD 患者，在不补充铁剂的情况下，罗沙司他能有效升高其血红蛋白，改善患者贫血（升高均值≥1 g/dL）。另外，罗沙司他改善贫血并不依赖于患者机体炎症（C-反应蛋白）及铁代谢的基础状态[15]，说明PHD 抑制剂改善CKD 患者贫血有可能不受机体炎症水平的影响。由于PHD 抑制剂与EPO的作用机制及给药方式存在显著差异，并且用药期间不需要补充铁剂，故其可能会为 CKD 肾性贫血的治疗带来革命性变化。结合本例患者，在使用外源性EPO并配合铁剂治疗后，肾性贫血依然无改善，但仅使用罗沙司他单药治疗2周，血红蛋白即由58 g/L升高至79 g/L，1个月后升至114 g/L，达到肾性贫血治疗的目标值，用药减量并继续监测血红蛋白仍平稳升至117 g/L。后患者因个人原因自行停药，持续监测血红蛋白仍进行性升高，最高达到141 g/L。由该病例可知使用罗沙司他治疗肾性贫血短期即效果显著，停药短期内仍持续有效，随后血红蛋白在停药2个月后由最高点又回落至108 g/L，故考虑该药不能长期停用，需维持治疗。总结如下：罗沙司他可模拟自然状态下低氧环境，抑制HIF泛素化降解，同时维持其稳定，增加HIF，进而综合调控机体相关反应，在生理范围内调控内源性EPO，促进EPO及其受体表达，同时还提升铁的吸收、利用和转运，多纬度调控红细胞生成[16]。目前的临床有关研究还证实了罗沙司他的有效性和安全性。该药不仅能够有效升高血红蛋白、转铁蛋白，维持血清铁，同时降低铁调素及血清胆固醇水平。总而言之，罗沙司他安全性可靠，耐受性较高，目前仅在中国人群中观察到血钾有所升高，美国、欧洲和日本的研究均未发现[17-19]。

肾性贫血是进展性疾病，一方面给患者个人和全社会带来沉重经济负担，另一方面其知晓率、治疗率及达标率却较低，故而危害极大。虽然本研究只是个案报道，但为新药罗沙司他在血液透析合并肾性贫血患者中应用提供了一定临床实践经验：我们应该做到尽早起始、及早获益、长期维持，尽可能减少患者住院和死亡风险，提高其生活质量。

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（收稿日期：2020-10-19）