体质量指数与乳腺癌患者临床病理特征的关系

张梅 刘梅 班泉瑶 查娟民 徐红

[摘要] 目的 探讨体质量指数与乳腺癌相关临床病理特征的关系。 方法 本研究纳入2018年1月至2019年12月期间在苏州大学附属第一医院乳腺外科行手术治疗356例女性乳腺癌患者，将其按体质量指数（BMI）分为非超重组（BMI<24 kg/m2，n=196）和超重组（BMI≥24 kg/m2，n=160），分析BMI与其临床病理特征的关系。 结果 绝经后乳腺癌患者中，出现区域淋巴结转移的患者38.71%为非超重，61.29%为超重;增殖指标Ki-67<15%的绝经后患者中，59.68%为非超重，40.32%为超重;Ki-67>30%的绝经后患者中，35.71%为非超重，64.29%为超重，差异均有统计学意义（P<0.05）。 结论 体质量指数与绝经后乳腺癌临床病理特征密切相关。在绝经后乳腺癌患者中，与非超重者相比，超重者的淋巴结转移率较高，Ki-67表达较高。

[关键词] 乳腺癌;临床病理特征;绝经;体质量指数

[中图分类号] R730.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）07-0095-05

Relationship between body mass index and clinicopathological characteristics of patients with breast cancer

ZHANG Mei   LIU Mei   BAN Quanyao   ZHA Juanmin   XU Hong

Department of Oncology， the First Affiliated Hospital of Soochow University， Jiangsu， Suzhou   215006， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between body mass index （BMI） and clinicopathological features related to breast cancer （BC）. Methods A total of 356 female patients with BC who underwent breast surgery in the First Affiliated Hospital of Soochow University from January 2018 to December 2019 were included in this study. According to BMI， they were divided into the non-overweight group（BMI<24 kg/m2， n=196） and the overweight group （BMI ≥24 kg/m2， n=160）. The relationship between BMI and clinicopathological features was analyzed. Results Among the postmenopausal BC patients， 38.71% patients with regional lymph node metastasis were non-overweight and 61.29% were overweight. Among the postmenopausal patients with Ki-67 <15%， 59.68% were non-overweight and 40.32% were overweight. Among postmenopausal patients with Ki-67 >30%， 35.71% were non-overweight and 64.29% were overweight， with statistically significant differences（P<0.05）. Conclusion BMI is closely related to clinicopathological features of postmenopausal BC patients. Among postmenopausal BC patients， compared with non-overweight patients，overweight patients have a higher rate of lymph node metastasis and higher expression of Ki-67.

[Key words] Breast cancer; Clinicopathological features; Menopause; Body mass index

乳腺癌是女性發病率最高的恶性肿瘤之一。据统计，2019年美国新增女性乳腺癌患者27万，占女性恶性肿瘤的30%，死亡人数约占恶性肿瘤总体死亡人数的15%[1]。我国统计数据显示，2015年新发女性乳腺癌近27万人，死亡人数近7万[2]。因此，寻找和探索乳腺癌的发病危险因素及相关机制，以期探寻相关干预治疗措施，具有重要意义。近年来，已有大量研究证实肥胖与恶性肿瘤的发生发展有着非常密切的联系，但是关于肥胖和乳腺癌这一特定肿瘤之间的关系，目前仍存在争议。本研究旨在探讨体质量指数（Body mass index，BMI）与乳腺癌相关临床病理特征之间的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究初筛了2018年1月至2019年12月期间在我院乳腺外科行手术治疗的乳腺癌患者422例，均为初诊的女性患者，且术前未行新辅助治疗，诊断依据为世界卫生组织2012年[3]及2020年更新版[4]病理诊断标准，确诊为乳腺癌的患者。排除既往有肿瘤病史，入院前曾行任何抗肿瘤治疗及病历资料缺失较多的患者。最终356例女性乳腺癌患者纳入本次回顾性研究。

1.2 体质量指数

收集患者入院时的身高、体重，计算患者的BMI：BMI=体重（kg）/身高2（m2）。根据我国成人BMI的分类标准：<18.5 kg/m2为体重过轻，18.5～23.9 kg/m2为正常，24.0～27.9 kg/m2为超重，>27.9 kg/m2为肥胖[5]。本文研究对象中，因体重过轻和肥胖人数较少，故将患者分为非超重组（BMI<24 kg/m2，n=196）和超重组（BMI≥24 kg/m2，n=160）两组。

1.3 观察指标

观察两组患者的月经状态、手术病理报告（包括肿瘤直径大小、组织学分级、区域淋巴结是否转移）、免疫组化指标（包括ER、PR、Ki-67）等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0统计学软件对数据进行分析。计量资料首先进行正态分布检验，若符合正态分布则采用t检验，反之采用u检验;计数资料采用χ2检验或Fisher′s精确检验。双变量等级数据采用Spearman相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 超重组与非超重组患者临床病理特征比较

已绝经患者超重发生比例明显升高（50.64%），差异有统计学意义（P<0.05）。总体人群中，两组患者肿瘤直径大小、组织学分级以及区域淋巴结转移ER、PR以及Ki-67表达情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。

将乳腺癌患者BMI分级与有无绝经（未绝经=0，绝经=1）进一步行Spearman相关性分析，结果显示，女性乳腺癌患者有无绝经与BMI分级相关分析的P=0.003，差异有统计学意义，提示有无绝经与BMI分级之间存在相关性，相关系数为0.160，提示存在弱的正相关趋势。见表2。因此，本研究进一步将患者按照是否绝经分为绝经前组和绝经组，分别进行统计学分析。

2.2 绝经前患者BMI与乳腺癌相关临床病理特征的比较

根据是否绝经将患者分为绝经前组（n=121）和绝经组（n=235），分别进行统计学分析，结果显示，绝经前组中，非超重患者与超重患者的各个临床病理特征比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

对淋巴结、Ki-67表达与BMI分级进一步行Spearman相关性分析，结果显示，绝经前女性乳腺癌患者中，有无淋巴结转移、淋巴结转移分级（按照pTNM分期标准将淋巴结转移分为N0，无淋巴结转移;N1：1～3个淋巴结转移;N2：4～9个淋巴结转移;N3：>9个淋巴结转移）以及Ki-67水平与BMI分级比较，差异无统计学意义（P>0.05），提示绝经前女性乳腺癌患者有无淋巴结转移、淋巴结转移分级以及Ki-67水平与BMI分级之间无明显相关性。

2.3 绝经后患者BMI与乳腺癌相关临床病理特征的比较

绝经后组中，出现区域淋巴结转移的患者中超重组所占比例为61.29%，明显高于非超重组（38.71%），差异有统计学意义（P<0.05）;超重组Ki-67高表达所占比例也明显高于非超重组，差异有统计学意义（P<0.05）。

对淋巴结、Ki-67水平进一步行Spearman相关性分析，结果显示，绝经后女性乳腺癌患者中，有无淋巴结转移与BMI分级相关分析的P=0.008，差异有统计学意义，提示有无淋巴结转移与BMI分级之间存在相关性，相关系数为0.172，提示存在弱的正相关趋势;淋巴结转移分级（按照pTNM分期标准将淋巴结转移分为N0：无淋巴结转移;N1：1～3个淋巴结转移;N2：4～9个淋巴结转移;N3：>9个淋巴结转移）与BMI分级相关分析的差异有统计学意义（P=0.046），提示淋巴结转移分级与BMI分级之间存在相关性，相关系数为0.133，提示存在弱的正相关趋势;Ki-67水平与BMI分级相关分析的P=0.005，差异有统计学意义，提示Ki-67水平与BMI分级之间存在相关性，相关系数为0.183，提示存在弱的正相关趋势。

3 讨论

肥胖症已呈全球流行趋势，据最新数据显示，肥胖人口约占总人口的1/3。肥胖可导致多種并发症，如糖尿病、高血压、睡眠呼吸暂停、充血性心衰等[6]。近年来，多项研究表明，肥胖与恶性肿瘤之间存在密切联系[7]，如食管腺癌、结直肠癌、膀胱癌、前列腺癌、子宫内膜癌等[8-12]。肥胖可通过多种途径增加癌症风险，如导致胰岛素抵抗、慢性炎症状态，导致一些激素水平、细胞因子、脂肪因子等水平紊乱[13]。其中肥胖与乳腺癌之间的关系也得到很多关注。

肥胖的特点是白色脂肪组织的过度堆积，白色脂肪组织不仅具有储存能量的作用，而且具有内分泌功能，能够分泌瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor，TNF-α）、白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血管内皮生长因子（Vascular endothlial growth factor，VEGF）等，并且可以将脂肪因子分泌到周围组织和血管中，影响全身代谢作用[12]。Chen等[14]的研究显示，绝经后妇女的BMI与乳腺癌风险之间存在正的非线性关系。而在所有绝经前妇女中没有发现统计学意义的关联。肥胖促进绝经后妇女乳腺癌的发生发展主要机制可能包括以下几点[15]：①雌激素：绝经前女性体内雌激素主要来源于卵巢，这时肥胖对雌激素的影响相对较小。绝经后女性的雌激素则主要来源于脂肪组织。脂肪组织在芳香化酶的作用下将雄烯二酮转化成雌激素，使雌激素的合成增加[16]，降低血清性激素结合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）水平，导致性激素与球蛋白结合率降低，而具有生物学活性的雌激素水平升高，进而调节细胞的增殖、分化和凋亡之间的平衡，有利于癌细胞的增殖和血管再生。②胰岛素抵抗：肥胖容易导致胰岛素抵抗，进而引起高胰岛素血症。有研究显示[13]，高胰岛素血症可以通过PI3K/AKT信号调节葡萄糖、蛋白质和脂质的代谢，促进乳腺癌的生长和转移。一方面，胰岛素抵抗可以使雌激素结合蛋白合成减少，从而使游离雌二醇浓度增加，这种具有生物学活性的雌二醇可促进乳腺癌细胞增殖。另一方面，胰岛素抵抗可以间接降低血清蛋白、胰岛素样生长因子结合蛋白IGFBP（Insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）水平而升高血睾酮、雌激素及胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor，IGF）水平，从而增加绝经后女性患乳腺癌的风险。③炎症反应：脂肪组织分泌的高水平细胞因子和瘦素介导促炎免疫细胞的浸润，增加了前脂肪细胞的数量，增加游离脂肪酸的释放，并激活核因子κB（Nuclear factor kappa-B，NFκB）通路，以维持慢性炎症环境[17]。炎症因子（如TNF-α、IL-6等）一方面可以诱导血管生长因子，从而促进血管的形成，另一方面可以激活芳香化酶的活性，增加雌二醇的合成，从而促进乳腺癌细胞的增殖[18]。④脂肪因子：肥胖患者脂联素水平降低，瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂-1（Plasminogen activator Inhibitor type-1，PAI-1）等水平升高。其中瘦素是一种重要的脂肪因子，其通过对大脑的影响来调节食欲和能量平衡。在人类乳腺癌患者中已经检测到瘦素受体的表达，瘦素与瘦素受体结合，导致多种信号通路的激活，包括Jak/Stat、MAPK/ERK、PI3K/Akt和SOCS通路，从而促进癌细胞存活、增殖和转移[13]。最近的一项研究发现，瘦素信号的增强促进了肿瘤干细胞（Cancer stem cell，CSC）的富集以及上皮-间质转化（Epithelial-mesenchymaltransition，EMT），从而促进了与肥胖相关的三阴性乳腺癌的进展[19]。脂联素被认为是一种抗炎脂肪因子。绝经后乳腺癌患者的循环脂联素水平明显低于未患癌女性[20]。脂联素可激活AMPK、MAPK、PPAR等通路，阻断瘦素信号传导，从而抑制瘦素介导的乳腺癌细胞的迁移和侵袭。脂联素缺乏已被发现可促进肿瘤生长，增加乳腺癌细胞上的胆固醇含量和低密度脂蛋白受体的表达[13]。⑤缺氧与氧化应激：随着白色脂肪组织在发展为肥胖的过程中逐渐出现炎性反应和纤维化，脂肪细胞失去了血管系统，从而失去了氧气[21]，由此导致缺氧状态。缺氧激活缺氧诱导因子1（Hypoxia inducible factor-1，HIF-1）以降低脂联素表达并上调瘦素水平。HIF-1还可通过诱导VEGF在肿瘤中表达的转录因子促进血管的生成[22]。⑥微环境的改变：细胞外基质（Extracellular matrix， ECM）是存在于细胞之间的动态网状结构，其性能取决于不同的物理、生物力学特性，肥胖会改变ECM的组成和粘弹性，使ECM硬度增加，纤连蛋白、肌动蛋白增加，异常的细胞外基质动力学可以破坏基底膜，促进上皮-间充质的转换，从而促进癌细胞对组织的侵袭[12]。

本研究初步發现，绝经后女性乳腺癌患者中，超重组较非超重组患者有更高的淋巴结转移率以及更高的Ki-67表达，而这些指标都会严重影响患者的预后及复发，导致更高的病死率和复发率。因此，肥胖可能会影响绝经后乳腺癌的发生、发展。临床上可以通过检测BMI的方式对患者的预后进行初步的评估。并且，已有数据表明减肥可以预防癌症和与肥胖相关的其他疾病的发展。有几种治疗肥胖症的方法已经显示出不同程度的疗效：饮食干预和锻炼是最自然但很难坚持的两种方法，已有研究显示，饮食干预可以显著减低乳腺癌的死亡率[23];Mackenzie等[24]通过对照实验研究证实了减肥手术与乳腺癌风险降低有关;此外，还有减肥药物治疗，如：二甲双胍、噻唑烷二酮类、抗炎药等，但具体作用及安全性还有待验证。

本研究还有一定的局限性，首先，作为回顾性研究，资料有限，且容易产生选择偏倚和回忆偏倚，也不能直接分析相对危险因素;其次，本研究收集的样本量有限，未细分体质量指数与部分因素的关系，进行进一步的统计分析;此外，由于未进行长期随访和跟踪，无法准确判断BMI和乳腺癌预后的关系，仍需后续进一步的研究。

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（收稿日期：2020-08-17）