大脑静息葡萄糖代谢改变与情绪障碍的相关性

李 沛 孙萌萌 张红菊 付 畅 张伟峰 李会强 徐俊玲

河南省人民医院 郑州大学人民医院，河南 郑州450003

抑郁症与恶性肿瘤相互影响、关系密切［1-3］，临床常有部分恶性肿瘤患者以焦虑或抑郁等情绪障碍为首发症状就诊，也常因此被误认为原发性抑郁。以往已有学者采用18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射断层显像/计算机体层摄影（positron emission tomography computed tomography，PET/CT）在多种体部恶性肿瘤患者中发现大脑葡萄糖代谢异常［4-6］。肺癌是临床最常见的恶性肿瘤，对其脑功能研究也相对较多。以往有学者采用18F-FDG PET/CT分别对不同组织学类型及不同分期肺癌患者的脑葡萄糖代谢改变进行分析，且得到非常有意义的结果，为理解肺癌患者精神情感障碍产生的病理基础提供了一定帮助。但以往报道多为回顾性分析，均缺乏与患者情绪障碍指标的相关性研究评价脑代谢改变的意义。

本研究对临床拟诊肺癌且拟行全身（脑+躯干）18F-FDG PET/CT检查的患者进行哈密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）及 焦 虑 量 表（manifest anxiety scale，MAS）评定，以对情绪障碍指标及脑葡萄糖代谢指标进行相关性分析。

1 资料与方法

1.1 实验组 2017-02 以来在河南省人民医院临床拟诊肺癌并拟行全身18F-FDG PET/CT检查帮助定性或（和）分期患者。入组标准：（1）患者不知晓病情，年龄18～70岁，性别不限；（2）临床拟诊肺癌但未经任何抗肿瘤治疗；（3）既往无心、肺、肝、胰、肾等器质性病变或无甲亢、糖尿病等代谢性疾病，无神经精神疾病史；（4）1 a 内无重度感染或手术史；（5）最终纳入研究者须经支气管镜、穿刺活检或手术病理证实为原发性肺癌。

排除标准：（1）未成功完成PET/CT 检查或情绪量表评定；（2）后期发现脑PET图像不能满足研究需要；（3）确定或可疑脑膜、脑转移者；（4）发现有原发脑肿瘤、脑血管病或其他脑部器质性病变者；（5）未获得肺癌病理学依据者。

1.2 对照组 在河南省人民医院健康体检、因各种原因有肿瘤筛查需求拟行全身18F-PET/CT 检查者。入组标准：同研究组（1）～（4）。排除标准：同研究组（1）～（4），发现或可疑躯干、脏器有恶性肿瘤病变者。本研究经院伦理委员会审查。

1.3 情绪量表评定 所有被试者在PET/CT 检查前2 d内进行病史询问、体格检查及HAMD、MAS评定，HAMD采用24项版本评分，MAS采用14项版本评分。评定者均受过抑郁量表及焦虑量表测评专门训练。

1.418F-FDG PET/CT检查

1.4.1 检查前准备：接诊时护士向患者讲解PET/CT的检查原理及过程，消除其恐惧心理，缓解紧张情绪；确认患者已禁食6 h以上，测指尖血糖，要求血糖＜11.1 mmol/L。血糖过高时根据情况调整后再行检查。患者在准备室先安静休息20 min，然后至注射室接受显像剂18F-FDG 的静脉给药，注射剂量为5.55 MBq·kg-1。注射后于避光、安静及温度适中的候诊室闭目休息（可戴眼罩）40～50 min。后按指令排空膀胱并适量饮水，进检查室行PET/CT扫描。扫描完成后安排患者在留观室休息20 min，多饮水，观察无不适后方可离开。

1.4.218F-FDG PET/CT 扫描：采用美国GE DiscoveryTMVCT PET/CT扫描仪，18F-FDG由美国GE Minitrace Ⅱ医用回旋加速器和FDG 自动化合成模块合成，放化纯度＞95%。采集程序为先透射采集，后发射采集，利用CT数据对PET图像进行衰减校正。首先进行体部2D 采集，范围常规为头颈部至大腿根，根据体长分为6～7 个床位，每一床位采集时间2.5 min，必要时再加扫下肢。头部PET 采用3D 模式采集，采集时间10 min。CT扫描参数：电压120 kV，电流240 mA，层厚3.75 mm。PET采集计数采用迭代法重建，分别得到头颅3D 图像及横断面、矢状面和冠状面三方位断层图像。

1.5 数据处理 在Matalab 7.2 平台上应用统计参数地图（statistical parametric mapping，SPM8）先将PET 图像转换为Analyze7 图像数据格式，对图像进行位置校正及归一化处理，使PET 图像与Talairach脑图谱的空间坐标对应，然后用2 倍高宽即8 mm 进行图像平滑处理，得到体素大小为2 mm×2 mm×2 mm、矩阵为128×128×63 的目标图像，最后进行图像的统计学处理。将实验组和对照组的脑PET 图像进行体素对体素的两样本t 检验，将P＜0.05 且体素范围≥10 定义为差异有统计学意义，获得各自脑代谢差异图。借助SPM8 软件对差异有统计学意义的脑区进行立体定位分析，并定量计算异常脑区所占体素值，用于评估研究区域的大小。异常代谢脑区的标准化摄取值（standard uptake value，SUV）采用GE ADW4.5工作站计算机专用软件测量，在ADW4.5工作站勾画感兴趣区（ROI），提取感兴趣区的平均SUV值。

1.6 统计学处理 应用IBMSPSS 20.0 软件，正态分布的计量数据以均数±标准差（±s）表示。对2 组受试者的性别进行χ2检验，年龄进行两样本t检验；对2组间HAMD抑郁量表评分及焦虑量表评分进行两样本t检验，实验组大脑静息葡萄糖代谢改变与其情绪障碍的相关性分析采用SPSS 18.0软件，分别将异常激活区的平均SUV和HAMD抑郁量表评分及焦虑量表评分进行Pearson相关分析，以r＞0.5或＜－0.5为有相关性。

2 结果

2.1 被试者最终入组情况 最初符合实验组入组标准的肺癌患者210例，后期因各种原因排除55例，最终纳入155 例。最初符合对照组入组标准的健康体格检查者162例，后期因各种原因排除10例，最终纳入152 例。实验组和对照组入组及排除情况见表1。实验组155 例中男69 例，女86 例，年龄28～69（54.78±10.12）岁；肺癌组织学分型：腺癌75 例，鳞癌48 例，小细胞癌25 例，腺鳞癌5 例，大细胞神经内分泌癌2 例；临床分期：Ⅰ期69 例，Ⅱ期53 例，Ⅲ期22例，Ⅳ期11例。对照组152例中男81例，女71例，年龄35～70（56.19±7.90）岁。2 组性别构成和年龄分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 2 组HAMD 及MAS 评 分 对 比 2 组HAMD 总分及MAS 总分比较差异均有统计学意义，实验组均高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表1 研究组和对照组入组及排除情况 （n）Table 1 The entry and exclusion of the study group and the control group （n）

表2 实验组和对照组HAMD总分及MAS总分对比 （分）Table 2 Statistics and comparison of the total scores of HAMD and MAS in the experimental group and the control group （scores）

2.3 实验组18F-FDG PET/CT 显像改变 实验组患者的大脑静息葡萄糖代谢存在多发代谢减低脑区，异常激活脑区包括左侧额上中下回、右侧额叶上中下回、右侧颞中上回、左侧颞下回、左侧枕颞外侧回、右侧岛回、左侧前扣带回、左侧角回、右侧顶下小叶、左侧楔前叶（图1），代谢减低脑区平均SUV 和代谢其受累面积的体素值以及二者的相关性分析见表3。

2.4 实验组代谢减低脑区SUV 与HAMD 总分及MAS 总分的相关性 实验组左侧额叶、右侧额叶及左侧颞叶SUV 分别与HAMD 总分及MAS 总分呈负相关，左侧额叶与左侧颞叶SUV 分别与MAS 总分呈负相关，其余脑区均未显示出二者的相关性。见表4。

图1 实验组大脑静息葡萄糖代谢减低脑区（蓝色区域）Figure 1 The brain area （blue area） of the experimental group with decreased glucose metabolism at rest in the brain

表3 实验组代谢减低脑区平均SUV及体素值分析Table 3 Analysis of the average SUV and voxel value in the brain area of the experimental group with reduced metabolism

表4 实验组代谢减低脑区SUV与HAMD总分及MAS总分的相关性分析 （r值）Table 4 Correlation analysis（r value）between SUV and HAMD total score and MAS total score in the experimental group with reduced metabolism

3 讨论

体部脏器恶性肿瘤患者可致继发抑郁或致原有抑郁症状加重。抑郁的持续存在严重影响肿瘤治疗效果，而及时控制抑郁症状则有助于改善肿瘤治疗效果，故对肿瘤患者情绪障碍的及时发现和治疗已成为抗肿瘤治疗的重要组成部分［7-9］。恶性肿瘤导致患者情绪障碍的机制极其复杂［10-13］，在以往的脑18F-FDG PET 显像均已观察到体部脏器恶性肿瘤患者脑内存在多发脑区葡萄糖代谢异常［14-16］，从一个方面揭示了肿瘤患者脑内可能存在的神经病理改变，为理解肿瘤患者情绪障碍发生机制奠定了一定基础。肺癌是临床最常见严重影响人类健康的恶性肿瘤，对其研究也具有更重要的临床意义，但以往研究均因缺乏与患者情绪障碍的相关性分析，难以进一步验证脑代谢改变的临床意义。本研究采用前瞻性设计，对初诊肺癌患者进行情绪障碍评定及PET/CT脑葡萄糖代谢显像，分析其脑代谢改变与情绪障碍的相关性在肺癌患者情绪障碍发病中的意义，可为临床评估和治疗肺癌患者的情绪障碍提供更可靠依据。

本研究中实验组HAMD总分及MAS总分均明显高于对照组（P＜0.05），证实初诊肺癌患者存在明确的情绪障碍症状；18F-FDG PET/CT脑显像对比显示，实验组存在多个脑区的葡萄糖代谢减低，异常激活脑区主要位于双侧额叶及颞叶，且这些脑区代谢减低程度与其累及范围（体素值）呈正相关；额颞叶以外异常尚见于左侧枕颞外侧回、左侧前扣带回、右侧海马、左侧角回等，说明初诊肺癌患者存在明确的脑葡萄糖代谢损伤，且代谢损伤程度越重其受累范围越大。对实验组异常代谢脑区平均SUV 与HAMD、MAS 评分的相关性分析显示，双侧额叶及左侧颞叶的平均SUV 均分别与抑郁量表总分密切相关，左侧额叶及左侧颞叶平均SUV 与焦虑量表总分密切相关，验证了肺癌患者情绪障碍的发生与额颞叶代谢功能损伤相互关联，进一步揭示了肺癌患者脑代谢异常的病理意义，即以额颞叶为主的脑代谢损伤可能是肺癌患者情绪障碍发病的神经病理学基础。体部恶性肿瘤导致脑代谢损伤的机制可能与肿瘤细胞产生的炎症因子、机体对肿瘤的免疫应答、肿瘤神经内分泌功能、患者对发病的心理应激、抗肿瘤治疗损伤、长期的痛苦病程等诸多因素相关［17-19］。本研究筛选的实验组均不知晓病情且未经任何治疗，可排除心理应激、病程、治疗等外在影响因素，说明这种脑代谢损伤可能更多源于肿瘤本身产生的各种内在神经生物学机制。

本研究观察到的异常代谢脑区与以往对肺癌患者的回顾性研究结果基本相似［20-21］，均以额叶及颞叶损伤为主，稍有不同的是本组发现了更多额颞叶以外的异常脑区，可能与本研究样本量较大且控制因素与以往研究不同有关。脑代谢异常程度与抑郁及焦虑量表的相关性分析也均显示额叶、颞叶是最重要相关脑区，尤以额叶更重，这与以往有关抑郁症的研究报道也有相似之处［22-23］，即原发抑郁症患者前额叶代谢减低与其局部脑血流灌注及抑郁症状均显著相关。有关抑郁症的磁共振功能成像研究［24-25］也显示，前额叶的功能异常直接影响患者默认神经网络的功能连接，因而认为前额叶功能降低可能是抑郁症发病的重要神经病理基础及状态标志。本组得到的相似结果或可同样提示额叶功能降低也可能是肺癌患者情绪障碍发病的重要病理基础。此外，本组患者发现的额颞叶以外的异常脑区多涉及与精神、情感、认知、记忆等功能密切相关的边缘系统，但尚未显示出与情绪量表评分的显著相关性，提示这些脑区可能为非核心损伤区，但可能通过与额颞叶的广泛功能连接发挥致病作用，相关研究更需进一步开展。

本研究通过对初诊肺癌患者脑葡萄糖代谢改变特点及其与情绪障碍指标的相关性分析，得到非常有意义结果，但研究也存在一定的局限性：（1）患者年龄跨度较大，脑功能改变与年龄密切相关，年龄跨度大可能会影响结果的精确性，但对照组的年龄匹配可在一定程度上予以矫正；（2）由于筛选条件严格，目前的样本量还不足以开展对肿瘤分期、分类以及情绪障碍分层研究。以后将扩大样本量继续开展相关研究。

本研究揭示了初诊肺癌患者脑葡萄糖代谢改变特点及其与情绪障碍症状的相关性，提示以额叶为主的双侧额颞叶代谢损伤可能是肺癌患者情绪障碍发生的内在病理基础，脑葡萄糖代谢改变有望作为神经生物学标记或客观指标在肺癌患者情绪障碍评估中发挥重要作用。