硫酸镁对重症手足口病患儿脑损伤的保护作用

手足口病（Hand foot and mouth disease，HFMD）是一种常见的急性传染病，多发生于5岁以内儿童，主要由多种肠道病毒感染引起，其主要表现为发热和手、足、臀部、口腔等处的皮疹或疱疹，少数患儿神经系统损伤较为严重，可出现脑及脊髓等部位的严重病变[1]。临床研究表明，Mg2+是一种良好的神经元保护剂，可以调节神经功能，减轻颅脑损害，对多种脑损伤具有保护作用。中枢神经特异性蛋白（S100β）、髓鞘碱性蛋白（MBP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）是近年来发现的评价脑损伤的特异性标志物，可以作为脑损伤程度及预后评价的指标。本研究通过测定重症HFMD患儿在应用硫酸镁前后的血清S100β、MBP、NSE水平，探讨硫酸镁对重症HFMD患儿神经损伤的保护作用。

1 材料与方法

1.1 病例选择纳入标准：①符合手足口病诊疗指南（2010年版）[2]及肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识[3]中的相关诊断标准，且被确诊为重症HFMD；②监护人签署治疗知情同意书；③急性起病，发病时间在3d 以内。排除标准：①既往有先天性疾病或慢性疾病者；②病情加重或病程中死亡者；③外院转入或用药史不详者。

1.2 一般资料选取2016年3月～2018年12月我院重症监护室收治且符合上述纳入和排除标准的重症HFMD患儿100例作为研究对象，其中男54例，女46例；年龄2个月～5岁6个月，平均1岁8个月。根据随机数表法将患儿分为观察组和对照组，每组50例。两组患儿的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院伦理委员会批准。

表1 两组患儿一般资料比较

1.3 治疗方法患儿均按手足口病诊疗指南（2010年版）[2]及肠道病毒71型（EV71）感染重症病例临床救治专家共识[3]给予常规及对症支持治疗，包括利巴韦林抗病毒，甘露醇脱水降颅压，静脉滴注人免疫球蛋白，改善循环及机械通气等。对照组静脉滴注单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（国药准字：H20046213，规格：2ml：20mg/支，齐鲁制药有限公司），将20mg 单唾液酸四己糖神经节苷脂钠加入5%的葡萄糖溶液中，静脉滴注，1次/d，连续治疗7d。观察组静脉滴注硫酸镁（国药准字：H20033861，规格：10ml：2.5g/支，河北天成药业股份有限公司），将剂量为40mg/kg 的硫酸镁加至5%的葡萄糖溶液中，静脉滴注，1次/d，7d 为1个疗程。

1.4 观察指标与评价方法记录两组患儿的临床症状和体征、就诊时病程、住院时间及临床疗效。于入院当天、治疗3d、治疗7d，抽取静脉血2ml，采用酶联免疫双抗体夹心法检测血清S100β、MBP、NSE水平。试剂盒购于南京建成生物工程研究所，操作步骤严格按照说明书进行。于治疗7d后完善头颅MRI 及脑电图检查。头颅MRI 检查采用Siemens Aera 1.5T 超导MRI 扫描仪，检查及报告由不知情的放射科医师完成；脑电图检查采用NicoletOne Monitor 脑功能监护仪，检查及报告由不知情的脑电图室医师完成。

1.5 疗效评价标准治愈：临床症状消失，生命体征稳定，精神反应正常，头颅MRI 及脑电图恢复正常；好转：临床症状或精神反应好转，各项指标稳定下降，头颅MRI 好转或恢复正常，脑电图好转或恢复正常；无效：各项指标仍明显异常，病情持续进展，甚至死亡。有效率=治愈率+好转率[4]。

1.6 统计学方法应用SPSS 18.0 软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用配对设计的t检验；计数资料用率表示，比较采用χ2检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较观察组有效率为96.0%，明显高于对照组的66.0%，差异有统计学意义（χ2=14.620，P=0.000）。

2.2 两组患儿不同治疗时期血清S100β、MBP、NSE水平比较治疗前，两组患儿的血清S100β、MBP、NSE水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。对照组中，治疗3d 与治疗前比较，S100β、MBP、NSE水平差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗7d 与治疗前比较，S100β、MBP、NSE水平差异均有统计学意义（P<0.05）；治疗7d 与治疗3d 比较，S100β、NSE水平差异有统计学意义（P<0.05）。观察组中，治疗3d 与治疗前比较、治疗7d 与治疗前比较、治疗7d与治疗3d 比较，S100β、MBP、NSE水平差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗3d 和7d后，观察组患儿的血清S100β、MBP、NSE水平较对照组明显降低，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患儿住院时间、头颅MRI、脑电图情况比较对照组患儿住院时间较观察组长，观察组头颅MRI 异常率及脑电图异常率均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

表2 两组患儿不同治疗时期的血清S100β、MBP、NSE水平比较（±s）

表2 两组患儿不同治疗时期的血清S100β、MBP、NSE水平比较（±s）

注：与治疗前比较，aP<0.05；与治疗3d 比较，bP<0.05

组别例数 S100β（ng/L） MBP（μg/L） NSE（ng/ml）治疗前 治疗3d 治疗7d 治疗前 治疗3d 治疗7d 治疗前 治疗3d 治疗7d对照组 50 3.15±0.42 2.67±0.35 1.31±0.11ab 11.38±3.45 9.37±3.21 7.54±3.01a 34.83±12.66 25.19±7.10 15.11±3.19ab观察组 50 3.16±0.41 1.54±0.21a 0.67±0.12ab 11.52±3.43 7.87±2.56a 5.02±2.54ab 34.85±12.64 19.26±4.88a 3.94±1.80ab t 5.544 3.817 9.320 6.735 8.620 15.302 5.218 3.719 10.110 P 0.261 0.002 0.000 0.501 0.032 0.000 0.402 0.014 0.000

表3 两组患儿住院时间、头颅MRI、脑电图情况比较[n（%）]

3 讨论

HFMD是季节性流行的急性传染病，多发于婴幼儿及低龄儿童，呈全球性分布。大部分患儿预后良好，少部分重症患儿病死率及致残率较高，这部分患儿主要因病毒引起严重神经系统病变，因此治疗过程中重视重症HFMD患儿神经系统的保护十分必要。

重症HFMD患儿神经系统受到病毒感染（尤其是EV71 感染）后，诱导细胞因子表达、增加促炎因子释放、刺激肾上腺素及去甲肾上腺素产生、活化神经细胞，进而直接导致或间接促进神经元细胞和神经内分泌细胞发生炎症、水肿、坏死，胶质细胞增生，甚至脱髓鞘病变，细胞膜通透性增加，使血液中S100β、MBP、NSE水平升高[5]。

研究表明：①S100β是一种主要存在于星形胶质细胞和施万细胞中的酸性钙离子结合蛋白，低浓度时可营养神经，高浓度时损伤神经系统，可诱导神经元凋亡或坏死，是评价脑胶质细胞损伤的特异性标记物[5]；②MBP是一种碱性蛋白，在维持神经髓鞘的结构和功能方面有重要作用，主要存在于少突胶质细胞中，当髓鞘受损后，MBP 释放入血，血液中MBP含量的增高是判断髓鞘有无脱失的敏感标志物；③NSE 主要存在于神经元和神经内分泌细胞中，是一种特异性的糖酵解同工酶，也是神经元损伤的敏感指标；正常情况下，血液中NSE 的含量极低，当神经元细胞受到损伤后，NSE 释放进入脑脊液，透过受损的血脑屏障进入血液，引起血清NSE水平增高[6，7]；有研究发现，脑梗死面积越大，血清NSE水平越高[8]。

本研究中，重症HFMD患儿血清S100β、MBP、NSE 较正常值明显升高，与既往研究相符[6]。对照组采用单唾液酸四己糖神经节苷脂钠治疗，治疗组采用硫酸镁治疗。通过对比发现，治疗3d 及7d后，观察组血清S100β、MBP、NSE水平均较对照组低。近年来，Mg2+作为一种天然的钙通道阻滞剂，因对神经系统起着保护作用而受到临床重视。Mg2+与Ca2+性质极其相似，可竞争性抑制Ca2+结合位点，阻断钙超载；Mg2+既可以促进糖酵解及氧化磷酸化，为神经系统提供能量来源，从而起到保护线粒体和稳定细胞膜的作用；又可以对抗自由基，抑制损伤后促炎因子的释放及活性，起到减轻损伤后细胞凋亡的作用[9]；Mg2+的这两种机制可以调节神经系统损伤后的能量代谢、缓解脑血管痉挛、提高脑组织血流量及减轻组织细胞水肿，达到促进神经系统功能恢复的效果。相关研究发现，颅脑受损后脑细胞和血清内游离的Mg2+浓度明显降低，且其下降程度与病情的严重程度和预后密切相关[10]；夏冬剑[11]通过动物实验发现，硫酸镁可有效降低脑损伤大鼠脑组织含水量，降低血清NSE水平；刘绍华等[12]研究发现，重症HFMD 早期应用硫酸镁能降低患儿儿茶酚胺水平，具有脑保护及心脏保护作用。李鹏等[4]研究显示硫酸镁具有良好的神经保护作用，采用硫酸镁治疗的重症患儿头颅MRI 及脑电图异常率明显降低，与本研究结果一致。

综上所述，硫酸镁可有效降低重症HFMD患儿血清S100β、MBP、NSE水平，对脑损伤具有保护作用，提高了治疗有效率、缩短了住院时间，对病情转归起到了积极作用。但本研究样本量少，具有一定的局限性，对神经系统的影响有待于大样本、多中心的进一步研究。