散发型克雅病2例诊治体会

克雅病（Creutzfeldt-jakob disease，CJD）又称亚急性海绵状脑病，是由朊病毒引起的人类中枢神经系统感染性、可传播性、致死性的退行性疾病[1]，CJD分为散发型（约85%）、家族型或遗传型（约15%）、变异型和医源型（变异型和医源型占不到1%）[2]，本病发病率约1/100 万，病死率接近100%，常表现为快速进展性痴呆、肌阵挛等，脑电图有特征性、周期性同步放电（Periodic synchronous discharge，PSD），同时影像学MRI-DWI 系列检查有典型皮层高信号。现通过分析我科收治的2例散发型CJD（Sporadic creutzfeldt-jakob disease，sCJD）患者的临床资料及影像学检查相关特点，探讨该病的早期诊断方法，提高医务人员对本病的认识。

1 病例资料

病例1，女，61岁，因“记忆力下降1个月”于2019年12月27日收入院。患者于1个月前无明显诱因开始出现记忆力下降，近期以记忆下降为主，间中有四肢麻木、双上肢震颤，无谵妄及精神异常，无发热、偏瘫、意识障碍，大小便正常。入院查体：神志清，T 36.4℃，R 20次/min，P 94次/min，BP 123/85mmHg，心肺正常。专科情况：神志清，计算力、记忆力下降，构音清。双侧眼球向各方运动无受限，无复视，未见生理及病理性眼球震颤，双侧瞳孔等大等圆，直径为3mm，直接、间接对光反射正常，双侧额纹正常。双侧鼻唇沟对称无变浅，伸舌无受限、偏斜，颈软、无抵抗，腹壁反射正常，膝腱反射、跟腱反射无增强及减弱，四肢肌力5级，肌张力正常，病理征阴性，克尼格征（-），布鲁津斯基征（-），指鼻、跟膝胫试验（-），四肢感觉双侧对称无减退，无感觉过敏。颅脑MR 提示双侧大脑部分脑沟、脑回边缘（DWI、弥散成像）高信号（缎带征）。脑电图提示轻-中度异常脑电图，经对症治疗无明显好转出院，出院后长期门诊随访，患者痴呆进行性加重，并出现肌阵挛、共济失调、言语不清、无法交流，于2020年10月最近一次随访，患者已呈无动缄默状态，根据2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（八）[1]：快速进展性痴呆的诊断，符合临床诊断散发型克雅病。

病例2，男，53岁，因“记忆力减退2月，伴双手震颤、行走不稳10余天”于2020年11月6日入院。患者于2个月前无明显诱因出现记忆力减退，伴定向力障碍，主要表现为近期记忆力减退，无行为异常，无头痛、头晕，无肢体乏力、麻木，无饮水呛咳、吞咽困难，无意识障碍、抽搐及大小便失禁，曾在我院以痴呆治疗，未好转出院。10余天前患者症状进一步加重，并出现双手震颤，伴多食、冒汗、全身乏力、行走不稳、言语不清、多次摔倒在地。入院查体：T 36.6℃，P 92次/min，R 20次/min，BP 128/80mmHg，神志清，心肺正常。专科情况：神志清，计算力、记忆力减退，构音不清。双侧眼球向各方运动无受限，无复视，未见生理性及病理性眼球震颤，双侧瞳孔等圆等大，直径为3mm，直接、间接对光反射正常，额纹对称无变浅，双侧眼裂无变小，双侧鼻唇沟对称无变浅，伸舌无受限、偏斜，颈软、无抵抗，腹壁反射双侧存在无减弱，膝反射稍增强，四肢肌力5级，肌张力增高，左侧指鼻试验、闭目难立征阳性，双侧巴氏征阳性，克氏征阴性。颅脑MR 检查示：双侧大脑皮层异常信号影（DWI 高信号）。脑电图示：各导以4～7Hz，30～70μV θ电活动为基本电活动；左右侧欠对称，波形、调节、调幅差。各区见散在少量低幅β电活动中度异常脑电图。根据2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（八）[1]：快速进展性痴呆的诊断，符合临床诊断散发型克雅病。

2 讨论

目前国内文献报道的CJD 病例大部分为散发型，其平均发病年龄较大，约为65岁，其中散发型约占85%，约15%为家族遗传性，还有极少数为医源性（不到1%），CJD 潜伏期长短不一，可达5～20年[3]；国内暂未见变异型的报道。本研究报道2例患者，1例为农村老年家庭主妇、1例为农民，均无家族史及医源接触史，排除其他疾病，根据病史、影像学MRI-DWI 序列特征性的异常信号以及门诊随访结果，符合sCJD的诊断。由于sCJD的早期临床表现常为认知能力下降，对疾病诊断无特异性，所以影像学的特征性改变至关重要，MRI-DWI 序列往往在CJD的早期就出现特征性改变，同时MRI-DWI 检查无创、容易获得，在诊断中占据重要地位，特异性高达93.8%，敏感性为92.3%～100.0%[4，5]；大脑灰质及纹状体是常见累及部位[6]，皮层DWI 高信号往往较早出现[7]，是早期鉴别诊断特征性影像，早期皮层高信号改变可双侧不一致，随病程进展逐渐出现双侧对称性改变，异常DWI 高信号改变常较典型脑电图特征性变化早。本研究报道2例sCJD患者MRI检查均发现DWI 异常高信号，而相应脑电图仍未见特征性三相波，病例1 的DWI 病灶主要位于双侧皮层，基本对称性改变；病例2 以右侧额顶颞叶脑回DWI 异常信号为主，双侧不对称。因此，对于临床怀疑sCJD的患者，应尽早进行头颅MRI-DWI 序列扫描，发现皮层“缎带征”，有助于早期的鉴别诊断。sCJD患者典型的脑电图变化为PSD，特异性、敏感性较MRI-DWI 检查低，分别为67%、86%。脑电图扫描可捕捉到中至高波幅的三相尖波，呈广泛性、同步性、周期性出现或尖慢复合波频繁地间歇出现，发作波间隔为0.5～1.0s，时限为0.3～0.6s，间歇期为低波幅慢活动或平坦电活动[8]。同时脑电图检查费用相对低廉，可多次重复检查，因此，在CJD的诊断中亦有重要意义。而本研究2例患者脑电图未记录到典型的PSD，考虑与记录时间在疾病早期，未能多次复查脑电图或行长程脑电图监测有关。鉴于脑电图对CJD的诊断及鉴别诊断具有重要价值，同时其价格低廉、可操作性强，对于临床怀疑sCJD的病例，有必要多次复查脑电图或行长程脑电图监测。

CJD的诊断必须结合病史、流行病学和辅助检查综合分析，同时对怀疑诊断的病例，需密切随访；主要诊断要点为：进行性痴呆，临床病程小于2年，常规检测排除其他疾病，排除医源性接触史；符合2项或2 项以上的下列临床表现：①肌阵挛；②视觉障碍或小脑共济失调；③锥体/锥体外系异常表现；④无动性缄默。并且以下辅助检查至少1 项阳性：①特征性的脑电图改变，即在病程中脑电图出现周期性三相波；②头颅MRI-DWI 像或FLAIR 像可见壳核/尾状核等纹状体异常高信号，或MRI-DWI 像显示对称性皮质“缎带征”；③脑脊液14-3-3 蛋白阳性。而CJD的确诊需脑组织病理学检测显示具有典型/标准的神经病理学改变，即出现海绵状变性、脑组织免疫组织化学检测存在蛋白酶抗性朊病毒蛋白（PrP）的沉积、脑组织Western 印迹法检测存在蛋白酶抗性PrP。脑活检发现海绵状变和PrP是诊断的金标准，可确诊CJD。由于CJD的早期临床表现缺乏特异性，单纯表现为认知障碍[9]，给诊断造成较大的困难，容易出现误诊。本研究报道的2例患者，早期表现不典型，诊断比较困难，只表现为认知障碍，随着病情进展逐渐出现肌阵挛、视觉障碍、锥体或锥体外系、无动缄默等症状，结合典型辅助检查，排除其他可治性疾病，如神经变性病、副肿瘤综合征、桥本脑病、中枢神经系统感染、血管性疾病、中毒代谢疾病，最终诊断为sCJD。另外，国内相关文献报道，sCJD患者脑脊液tau 蛋白、T-tau/P-tau 显著增高，对于sCJD的诊断及鉴别具有一定价值[10，11]，但仍需进一步研究。

综上所述，由于CJD 起病较隐匿，疾病早期的表现与神经科其他疾病无特异性，故对中老年起病的患者，痴呆快速进展，合并视觉障碍、肌阵挛、锥体/锥体外系、无动性缄默等症状2 项以上，应考虑CJD的可能，及时进行MRI-DWI、脑电图等关键检查[12]，如发现特征性改变可为早期发现和诊断CJD 提供重要的信息。脑组织活检病理检查是确诊CJD的金标准，但碍于我国国情特殊及脑活检技术限制，国内大多数医院尚不能广泛开展，故探讨CJD的临床诊断方法显得尤为重要。对于我们基层医院，脑脊液14-3-3 蛋白检测相对困难，且脑脊液14-3-3 蛋白阳性时疾病已处于中晚期[13]，要发现脑电图上特征性改变也往往需多次重复检查[14，15]，而行MRI-DWI 序列检查常可早期发现CJD患者的皮层特异性改变[16]，即皮层“缎带征”。根据皮层“缎带征”，我们鉴别诊断就有一个明确方向，根据临床经验对表现为皮层“缎带征”的常见疾病进行鉴别，如低血糖脑病、肝性脑病、高氨血症、缺血性脑病、癫痫、一氧化碳中毒、甲醇中毒等进行鉴别，避免误诊误治。