TAF初治CHB合并脂肪肝患者病毒应答时间差异性分析

陈丽文 高问军 祝达 蔡遐 张倩华

TAF作为新的一线用药［1-3］,具有较高的乙型肝炎病毒应答率［4,5］。既往有关于恩替卡韦、替诺福韦等核苷类似物药物在治疗脂肪肝合并CHB时病毒应答疗效降低的报道［6-8］。目前关于TAF在此方面的报道较少,故进行本研究并报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2018年11月～2020年5月期间收治的使用TAF治疗的CHB患者73例,所有患者均获得病毒应答。其中33例CHB合并脂肪肝患者作为观察组,40例单纯CHB患者作为对照组。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 ①符合慢性乙型肝炎诊断标准及治疗标准［1］；②初治应用TAF并获得病毒应答(HBVDNA＜100 IU/ml)。

1.2.2 排除标准 ①肝硬化；②肝癌及其他恶性肿瘤；③合并丙型肝炎病毒(HCV)、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤。

1.3 方法 所有患者均使用TAF(Patheon Inc.,批准文号H20180060,规格：25 mg×30片)治疗,每日随食物服用1次,25 mg/次。比较两组患者的基线资料,包括性别、年龄、ALT、HBV-DNA(lg)、乙型肝炎表面抗原(lg)、乙型肝炎e抗原阳性率、FS及病毒应答时间。

1.4 检验及检查设备 肝功能检测使用西门子全自动生化分析仪(ADVIA 1800)；血清HBV-DNA使用达安公司乙型肝炎病毒核酸测定试剂(PCR-荧光探针法),检测下限(＜100 IU/ml)。乙型肝炎两对半使用罗氏试剂电化学发光法。所有检验在本院检验中心完成检测。肝硬度设备为FIBROSCAN 502。操作医师为从事超声工作＞5年者。

1.5 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。绘图采用GraphPad Prism 5。符合正态分布的计量资料以均数±标准差()表示,采用单因素ANOVA检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验；病毒转阴时间采用Kaplan-Meier法,并绘制转阴曲线图。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的基线资料比较 两组患者的性别、年龄、ALT、HBV-DNA(lg)、乙型肝炎表面抗原(lg)、乙型肝炎e抗原阳性率、FS比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 两组病毒应答时间比较 两组整体的病毒应答时间均值为30.329周,中位数为25周；观察组病毒应答时间的均值为36.667周,中位数为34周；对照组病毒应答时间的均值为25.100周,中位数为23周；两组病毒应答时间比较,差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2,图1。

表1 两组患者的基线资料比较［n(%),］

表1 两组患者的基线资料比较［n(%),］

注：两组比较,P＞0.05

表2 两组病毒应答时间比较

图1 两组患者病毒转阴曲线比较

3 讨论

最大程度的抑制病毒可有效延缓CHB患者病情进展,提高生存质量,是CHB治疗的关键［1］。TAF可抑制病毒聚合酶活性,阻断HBV-DNA链的延长与HBV的复制［9］,具有较强的抗病毒作用。然而CHB合并脂肪肝时,肝细胞脂肪变性可导致肝细胞损伤、毛细胆管内胆汁淤积,并影响抗病毒药物药效发挥［10,11］。随着临床上CHB合并脂肪肝的患者日趋增多［12］,对于此类患者如何进行抗病毒治疗,目前国内外相关研究较少,指南尚未予以明确指导,是临床急需解决的问题。

本研究发现：虽然在炎症、FS、乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎e抗原阳性率、初始HBV-DNA等指标上无差异性,但合并脂肪肝的CHB患者比单纯CHB患者在应用TAF后,病毒应答时间更长,并且具有明显统计学差异。本研究在入选患者时已排除酒精、丙型肝炎等其他容易导致脂肪肝的因素,故本研究中的脂肪肝更指向代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)。

MAFLD合并CHB患者体内存在异常状态的Toll样受体,降低其天然免疫应答能力,影响HBV清除［10］。同时,肝细胞内大量的脂肪可改变肝组织正常结构,减少了核苷类药物与肝细胞膜的接触面积,影响细胞色素P450酶活性,降低了药物的生物利用度,进一步降低了DNA的转阴率［13］。这提示了在合并了脂肪肝,尤其是代谢性脂肪肝后,会降低TAF的病毒转阴时间,降低了治疗疗效。尤其是合并肝癌、肝硬化、肝纤维化的患者,降低病毒转阴时间,可能增加了肝脏疾病加重的风险。

本研究为单中心研究,样本量相对较少,TAF应用观察时间尚短,研究结论需经多中心、大样本量研究进一步证实,但本研究结果对CHB合并NAFLD患者使用TAF抗病毒治疗仍然具有临床指导意义。

综上所述,TAF治疗CHB合并脂肪肝患者至病毒应答所需的时间大于单纯CHB。临床上治疗CHB时,需关注MAFLD并对其进行同步治疗,以提高病毒应答效果。