神经导航rTMS对复员退伍精神分裂症认知功能障碍的双盲对照研究*

关恒永 赵建民 王克强 李喜泼 修梅红 苏秀茹 潘艳芬 郭金明 王玉红柳宏宇 蒋 龙 刘晓温 于慧静 魏宝春 孙士广 耿寒松 武浩然 任艳萍

精神分裂症(Schizophrenia，SCZ)是一种慢性精神疾病，患病人数约占总人口的1%。许多抗精神病药物对任何阶段患者的绝大多数阳性症状都有很好的疗效，但对阴性症状或认知功能障碍的疗效有限[1]。SCZ的阴性症状表现为动机低、言语缺乏、对社会行为不感兴趣。SCZ患者的认知功能普遍受损，包括工作记忆、执行功能、选择性注意、即时记忆和延迟记忆[2～4]。认知障碍和阴性症状都会对SCZ患者的日常功能产生强烈的负面影响，并决定患者一生中的社会功能[5]。然而，目前的抗精神病药物治疗对这些症状几乎没有或完全没有疗效，尤其是认知障碍[6]。鉴于此，本研究采用了神经导航系统的10 Hz重复经颅磁刺激(repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS)治疗复员退伍慢性SCZ患者，观察对其临床症状及认知功能障碍的疗效，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象 所有对象均选自河北省荣军医院复员退伍的住院慢性SCZ患者，共入组56例，临床试验方案经医院的评审委员会同意，对每位研究对象给予研究目的的完整解释，征得其知情同意并签字。采用美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-IV)临床定式访谈(SCID)，对住院的复员退伍慢性SCZ患者进行SCZ诊断。纳入标准：(1)男性；(2)年龄20～60周岁；(3)右利手；(4)汉族；(5)病程≥5年；(6)阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)阳性评分<24分，阴性评分≥20分。所有研究对象在研究开始前至少6个月服用稳定剂量的抗精神病药物，并且，抗精神病药在整个双盲期内保持不变。排除有身体疾病或脑疾病的研究对象，包括痴呆、癫痫、动脉瘤、亨廷顿病、脑肿瘤、中风、帕金森病、不明原因的严重头痛、心血管疾病。另外，在过去6个月内接受电休克治疗、rTMS治疗以及系统心理治疗的患者也被排除在外。

1.2 方法

1.2.1 分组方法 本研究为双盲随机对照研究，应用随机数字表将56例研究对象分为10 Hz的rTMS治疗组(治疗组)和重复经颅磁假刺激组(假刺激组)各28例。除了一名临床技术人员根据随机化编号提供真实的rTMS或假刺激治疗外，临床工作人员和患者对该任务一无所知。

1.2.2 治疗方法 两组研究对象均给予常规的临床治疗措施，即现有的治疗药物不变，治疗组给予10 Hz的rTMS治疗，而假刺激组应用无刺激的假线圈作为对照。为了准确定位左侧前额叶背外侧皮质(Dorsolateral Prefrontal Cortex, DLPFC)的刺激位置，用0.3 T磁共振成像(MRI)(BrivoMR235)采集每位患者的脑图像，将图像数据导入神经导航系统(UK)，对治疗部位进行精确定位。所有的操作均由临床技术人员完成。治疗组左侧DLPFC以110%运动阈值(MT)的功率进行10 Hz刺激，刺激3 s，间隔27 s。使用MagStim经颅磁刺激仪(MagStim有限公司)每周(周一至周五)治疗5次，疗程8周。假刺激组除假线圈(P/N:3950-00，Magstim公司)外，所有治疗程序均与治疗组相同。假刺激产生与真实刺激相同的振动，但没有磁场。真治疗和假刺激在外表和声音上没有差异。

1.2.3 效果评估方法 3名接受过临床培训的医师在培训后，分别于治疗前及治疗后第2、4、6、8周末采用PANSS评估患者的精神病理学状况。本研究采用PANSS五因素模型[7]，即正性、负性、认知、情绪/抑郁和兴奋因子，主要成分有：积极分(P1+P3+P5+G9)；消极分(N1+N2+N3+N4+N6+G7)；认知分(P2+N5+G11)；情绪/抑郁分(G2+G3+G6)和兴奋分(P4+P7+G8+G14)。由3名经一致性培训的医师，分别于治疗前及治疗后第2、4、6、8周末用可重复的神经心理状态评估量表(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status，RBANS)评估认知功能，包括即刻记忆和延迟记忆、视觉空间/结构、注意和语言5个子测验。

1.2.4 统计学方法 采用SPSS 19.0对数据进行统计，计量资料用平均值±标准差描述数据，P≤0.05被认为具有统计学意义。采用方差分析或卡方检验分析两组患者的人口学特征、临床症状和神经心理测验得分；用相关分析来观察相关因素对研究对象认知功能障碍的影响；使用多元线性回归来研究与认知评分和临床症状变化相关的潜在反应预测因子；采用重复测量资料的方差分析，来考察rTMS治疗对治疗组及假刺激组的认知障碍和精神病理症状的效果。为了研究10 Hz的rTMS对患者认知功能和临床症状的影响，主要策略是在纵向研究中采用重复测量多变量方差分析。因变量采用5个时间点(治疗前及治疗后第2、4、6、8周末)作为效应内重复测量，以治疗组与假刺激组作为效应间重复测量。如果组×时间交互作用显著，则分别在治疗后第4、6、8周末通过协方差分析来考察组间差异，治疗前得分为协变量。如果上述交互作用效果不显著，则不需要进一步的统计检验。

2 结果

2.1 人口统计学及基本描述性数据 治疗组及假刺激组各28例纳入临床研究，在治疗过程中，8例研究对象因撤回同意而中途退出(4例在治疗组，4例在假刺激组)，另外因MRI图像不能完全恢复到3D立体图像9例(5例在治疗组，4例在假刺激组)而中止治疗。最终39例患者完成了临床研究，其中19例为治疗组，20例为假刺激组。两组年龄、受教育年限、首发年龄、病程、抗精神病药使用、PANSS总分及各分量表分、RBANS总分及各子测验分比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组人口学及基本描述性数据

2.2 RBANS与PANSS的相关分析 RBANS总分及语言、注意子测验分与年龄均呈负相关(P<0.05)，RBANS总分及视觉空间/结构及注意子测验分与受教育年限均呈正相关(P<0.05)，RBANS总分及语言、注意子测验分与总病程均呈负相关(P<0.05)，RBANS总分及视觉空间/结构、语言、注意、延迟记忆子测验分与PANSS阴性量表分、负性因子分均呈负相关(P<0.05)，RBANS注意子测验分与PANSS抑郁/焦虑呈负相关(P<0.05)。见表2。分别以RBANS总分及视觉空间/结构、语言、注意、延迟记忆为因变量，以年龄、受教育年限、总病程、阴性量表分、负性因子分为自变量，进行多元线性回归分析显示，受教育年限是RBANS总分及视觉空间/结构、注意的影响因素(P<0.05)。见表3。

表2 RBANS与PANSS的相关性分析

表3 RBANS及各子测验分相关因素的回归分析

2.3 PANSS及RBANS的疗效观察 经重复测量资料的方差分析，结果显示经过8周的rTMS及假刺激治疗后，以5个时间点(治疗前、治疗后第2、4、6、8周末)作为效应内重复测量，PANSS总分及各分量表分、RBANS总分及各子测验分均有时间效应(P<0.05)。见表4。

表4 PANSS及RBANS的疗效观察

3 讨论

SCZ是一种常见的重性精神疾病，具有高复发率、高住院率、高自杀率、高致残率、低治愈率等特点，认知功能障碍越来越被认为是SCZ和相关精神障碍的核心特征[8～10]，通常先于精神病性症状出现，且不易缓解，近年来人们开始认识到认知损害是SCZ的原发性损害而非疾病的后果之一[11]。

经颅磁刺激作为一种非侵入性技术，在认知神经科学方面的研究中，以有效和安全的方式测量大脑功能，单独或与其他方法结合使用，以解决基本的、基于临床和应用转化的认知神经科学问题，可作为提高SCZ认知能力的方法研究[12]。而rTMS可提供皮质兴奋性和诱导塑性的无创调节，被认为是对SCZ记忆障碍有效治疗的方法[13]，将高频rTMS施加于SCZ的背外侧前额叶皮层(DLPFC)可改善短期听觉、言语记忆、工作记忆和面部识别的影响[14～15]。本研究将10 Hz的rTMS用于复员退伍慢性SCZ患者的治疗，结果PANSS总分及其分量表分、RBANS总分及其子测验分均有时间效应(P<0.05)，而时间×组效应及组效应无统计学意义(P>0.05)，未显现出rTMS在治疗复员退伍慢性SCZ患者的精神病理症状及认知功能障碍方面的疗效。通过对研究对象认知功能相关因素的分析发现，RBANS总分及子测验分主要与受教育年限呈正相关，而与PANSS的阴性量表分及负性因子分均呈负相关，也就是说受教育程度越低及阴性症状越重的患者，其认知受损越突出。进一步的回归分析显示受教育年限是影响认知的主要因素，本研究对象文化程度普遍偏低，并且在服役期间首发SCZ，病程长，反复或长期住院，又普遍受到社会的歧视，加之精神衰退，阴性症状突出，长期与社会隔离，严重与现实社会脱节，导致其文化层次与结构滞后，与其处理速度、口头学习和记忆、视觉空间学习和记忆、工作记忆、注意/警惕、推理和解决问题等多方面与认知功能相关的功能[16]长期受损严重，这也是复员退伍SCZ患者虽经多年抗精神病药治疗，及本研究给予10 Hz的rTMS为期8周的治疗，其认知功能疗效仍欠佳的主要原因。

续表4

国外也只有少数研究报道rTMS治疗对SCZ认知功能障碍的影响[17～19]。例如，一项开放性研究表明，rTMS靶向左侧DLPFC(10 Hz)和左侧颞顶皮层(1 Hz)显著改善听觉言语记忆[14]。有研究表明[20]，在SCZ中，左侧DLPFC的10 Hz rTMS刺激显著改善了面部情绪识别。特别是，与对照组相比，rTMS治疗左、右DLPFC可显著提高试验的准确性[19]。然而，最近对SCZ患者rTMS的双盲、假对照试验表明，10 Hz的rTMS靶向左侧DLPFC 3周，在许多认知领域的改善方面并不优于假rTMS组[15]。此外，最近的一项荟萃分析显示，前额叶rTMS对某些抑郁症患者的注意力和执行缺陷有有益的影响，但对SCZ患者没有影响[21]。值得注意的是，关于rTMS效率的治疗方案并不一致，这可能解释了先前荟萃分析中报告的研究之间存在的显著差异。

rTMS治疗认知障碍的确切机制尚不清楚，rTMS治疗认知功能障碍的潜在机制可能是修饰神经元特性、增加神经递质及其受体表达以及激活神经营养因子的分子效应[22]。然而，这些只是推测，因为没有测量患者的神经生化物质，至于10 Hz的rTMS治疗SCZ认知功能障碍的确切机制有待进一步研究。

总之，本研究采用10 Hz的rTMS对复员退伍慢性SCZ患者的临床症状及认知功能障碍未显现出显著的疗效，研究对象年老、病程长，严重的阴性症状，尤其是较低的文化程度可能是影响疗效的因素。目前的研究还存在某些缺陷，首先，样本量相对较小，可能导致假阴性或假阳性结果，本研究的发现应该在来自不同种族的大样本中得到证实。第二，研究的一个重要限制是8周的治疗时间有限，没有随访，这可能不足以评估多个认知领域的变化。因此，有必要对rTMS治疗SCZ患者的临床症状和认知障碍的疗效进行随访研究，探讨其与预后的关系。第三，研究的受试者是长期住院的患者，他们的病程长，精神病理学也比首次发作和药物治疗的SCZ患者或典型的精神病门诊患者更严重，这限制了本研究结果的普遍性。第四，考虑到文献报道的双侧DLPFC刺激更有可能改善SCZ患者的工作记忆等认知功能，本研究仅刺激左侧DLPFC，这是一个局限性。第五，药物使用可能对患者的认知功能产生影响，然而，在这项研究中，所使用的药物并不是通过血液、尿液分析或其他方法量化评估的，而是通过调查报告的药物使用来评估的。

综上所述，虽然本研究未显示出10 Hz的rTMS治疗对复员退伍慢性SCZ患者的临床症状和认知功能障碍的疗效，而为今后开展rTMS治疗SCZ患者的认知功能障碍提供了研究基础，仍有必要进一步研究，以证实其对不同种族、随访时间较长、首发和药物难治性SCZ患者认知缺陷的疗效。