抗精神病药物对青少年首发精神分裂症患者脑灰质区域的影响*

郭 燕 雷秀萍 曾媛媛 王 磊

精神分裂症多见于青壮年，患者一般意识清楚、智力基本正常，但在疾病发展过程中可出现认知功能损害[1]。精神分裂症可致患者大脑灰质结构发生病理性改变，主要表现为双侧前扣带回、前额叶及右侧颞上回的灰质量减少和不对称性[2]。抗精神病药物治疗是目前治疗青少年精神分裂症的首选方法。有研究发现给予青少年首发精神分裂症患者抗精神病药物治疗3个月后，其认知能力明显提高，阳性症状及阴性症状明显改善且认知功能与精神症状具有较高关联性，临床治疗中应予以重视[3]。大脑灰质体积与认知功能广泛损害有关，有研究发现青少年首发精神分裂症患者符号编码及迷宫测验评分与其右侧颞中回脑灰质体积呈正相关[4]。目前临床对精神分裂症病因尚未完全明确，其中体内同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)代谢失调为该疾病生物病因学研究的热点。已有研究证实精神分裂症患者体内Hcy高表达与疾病发生发展密切相关[5]。S100B蛋白为临床诊断与评估脑损伤常用指标[6]。有研究表明，精神分裂症患者大脑存在不同程度的病理性变化[7]。本研究旨在进一步探讨抗精神病药物对青少年首发精神分裂症患者脑灰质区域的影响，为临床治疗提供更多参考。

1 对象与方法

1.1 对象 以2016～2018年自贡市精神卫生中心收治的200例青少年精神分裂症患者作为研究对象。纳入标准：(1)年龄13～18岁；(2)首发病例且病程在两年内；(3)符合国际疾病分类第10版(ICD-10)中青少年精神分裂症诊断标准；(4)右利手。排除标准：(1)接受过相关治疗者；(2)合并视、听觉障碍，躯体活动障碍者；(3)合并核磁共振检查禁忌证者；(4)合并其他神经系统疾病者。同时选择居住于自贡市精神卫生中心附近生理及心理健康且无精神病家族史的50名青少年志愿者作为对照组。研究组200例，男102例，女98例；年龄14～18岁，平均(15.36±1.28)岁；病程平均(6.47±5.64)个月。对照组50名，男26名，女24名；年龄13～17岁，平均(15.14±1.32)岁。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有研究对象及其家属对本研究均知情同意且签署知情同意书，本研究经自贡市精神卫生中心伦理委员会批准通过。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 研究组确诊后统一采取抗精神病药物治疗，其中单用氯氮平治疗53例，单用奥氮平治疗46例，单用喹硫平治疗48例，单用利培酮治疗31例，两种联用22例，治疗8周。

1.2.2 检查方法 治疗前及治疗后第8周末，对研究组进行全脑灰质磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)检查，扫描区域为左侧额上回、左侧顶下小叶、左侧顶上小叶及右侧中央前回。全脑灰质MRI检查：排除检查禁忌证，签署检查同意书，取下金属物品；取平卧位，保持安静闭上双眼；调节MRI系统(德国SIEMENS公司，型号Verio 3.0T)，参数：层厚1 mm，视野256×256 cm，矩阵256×256，重复时间2 530 ms，回波时间2.96 ms，翻转角7°，扫描时间480 s，体素大小1 mm×1 mm×1 mm，扫描序列T1WI；利用SPM8处理软件中VBM8数据包对图像进行基于体素的形态计量学分析：线性配准→分割灰质白质及脑脊液→灰质非线性配准→生成Subject-specific模板→图像平滑处理。治疗前及治疗后第8周末，抽取研究组空腹肘静脉血置于抗凝管中，离心处理后取上清液按照同型半胱氨酸测定试剂盒(北京爱必信生物技术有限公司，货号Abt-102)操作流程测定血浆中Hcy的水平。治疗前及治疗后第8周末，抽取研究组空腹肘静脉血，静置30 min后离心处理弃去上清液，按照S100B蛋白检测试剂盒(上海信裕生物科技有限公司，货号xy-30149)操作流程测定血清中S100B蛋白浓度。对照组在入组时进行以上检查。

1.2.3 量表评定 治疗前及治疗后第8周末对研究组进行阳性与阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)测定，结果由两名临床经验5年以上的医生共同评定。PANSS评分由7项阳性症状量表(P1～P7)、7项阴性症状量表(N1～N7)及16项一般精神病理量表(G1～G16)构成，采用7级评分标准，1～7呈递增水平评估，1代表无，7代表极重度；阳性症状量表得分范围为7～49分，阴性症状量表得分范围为7～49分，一般精神病理量表得分范围为16～112分，总分为30～210分。

1.2.4 统计学方法 利用SPM8处理软件中VBM8数据包对平滑图像中灰质体积进行t检验。两组治疗前基线对比采用两个独立样本t检验，研究组治疗前后对比采用配对样本t检验。采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用配对t检验。不符合正态分布的计量资料采用两个独立样本秩和检验。计数资料采用χ2检验。以性别、年龄及病程作为控制变量，灰质减小区域体积与PANSS各项分值相关性采用偏相关分析。所有检验确定P值，做出推论。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组脑灰质体积比较 治疗前研究组各部位脑灰质体积小于对照组(P<0.05)；治疗后，研究组各部位脑灰质体积均较治疗前减小(P<0.05)。见表1，图1。

表1 两组脑灰质体积比较

注：A、B、C分别为双侧内侧额叶、右侧额叶、双侧脑岛灰质体积减小；左图为治疗前，红色区域为研究组较对照组灰质体积减小区域；右图为治疗后，红色区域为研究组较治疗前灰质体积减小区域

2.2 研究组治疗前后PANSS评分比较 治疗后，研究组PANSS总分及阳性症状分、阴性症状分、一般精神病理分均较治疗前降低(P<0.05)。见表2。

表2 研究组治疗前后PANSS评分比较

2.3 两组Hcy及S100B蛋白水平比较 治疗前研究组Hcy及S100B蛋白水平高于对照组(P<0.05)；治疗后，研究组Hcy及S100B蛋白水平均较治疗前降低(P<0.05)。见表3。

表3 两组Hcy及S100B蛋白水平比较

2.4 灰质减小区域体积与PANSS各项分值相关性分析 治疗前后灰质体积变化与PANSS各项分值均无相关性(r=0.236，P>0.05)。

3 讨论

精神分裂症患者症状较为多样，可涉及感知觉、思维、情感、意志行为及认知功能等多个领域，且个体差异大[8]。青少年精神分裂症发病与个体心理易感素质及外部社会环境不良刺激密切相关[9，10]。有研究发现，青少年精神分裂症患者中，母亲干涉保护因子、父亲拒绝否认因子及惩罚严厉因子分数均高于健康人，父亲情感温暖理解因子低于健康人，说明家庭教养不当是青少年精神分裂症发病的危险因素，为了青少年成长的心理健康应重视父母教育方式[11]。青少年精神分裂症对个体本身造成生理及心理伤害的同时也会对家庭及社会造成影响，因此早期积极治疗是促进青少年健康成长的重要措施。

额叶位于大脑前部，分为中央前回、额上回、额中回及额下回四个部分。前额叶及丘脑背侧核构成觉察系统，为神经精神活动的主要场所。额叶损伤可导致随意运动、言语功能、精神活动障碍。有研究发现精神分裂症与大脑额叶-纹状体-丘脑环路静息态功能连接异常有关，其中环路中左侧尾状核、额中回及右侧尾状核、丘脑连接异常是导致患者出现幻觉和怪异行为的神经生物学基础[12]。顶叶位于大脑背外侧，顶间沟以上为顶上叶，顶间沟以下为顶下叶。顶叶中富含感觉中枢，受损时可引起自身空间失认，可表现为肢体失认、幻多肢、痛觉失认及脸面失认。本研究通过对比青少年首发精神分裂症患者治疗前和健康人大脑灰质体积发现，精神分裂症患者大脑左侧额上回、左侧顶下小叶、左侧顶上小叶及右侧中央前回区域的灰质体积明显减小，猜测其与疾病发生有关。碳酸锂及丙戊酸钠均为心境稳定剂，可用于改善精神分裂症患者情感障碍。有研究表明使用碳酸锂及丙戊酸钠的Ⅰ型双相障碍患者大脑双侧内侧额叶、双侧旁扣带回、右额叶岛盖及脑岛灰质体积呈现显著性减少[13]。本研究中，经过抗精神病药物治疗后，发现患者大脑左侧额上回、左侧顶下小叶、左侧顶上小叶及右侧中央前回区域的灰质体积较治疗前减少，可能与本研究治疗时间短，药物累积剂量少有关；同时本研究未纳入未进行抗精神分裂症治疗的患者，因此并不能认为抗精神病药物对疾病无效或有促进发展作用。本研究结果显示通过治疗后患者阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状均有明显改善，说明抗精神病药物对改善患者症状方面具有积极作用。但结合患者治疗后大脑灰质体积缩小的结果，可认为短期用药对患者大脑结构有促退作用。以往研究显示Hcy与动脉粥样硬化密切相关，Hcy常作为心血管疾病发病的危险因子。近年来研究发现，Hcy具有神经毒性作用，其与精神障碍发生有关[1]。S100B蛋白是一种血清蛋白质，常作为神经损伤指标。本研究结果显示，治疗前研究组Hcy及S100B蛋白水平高于对照组，研究组治疗后Hcy及S100B蛋白水平均较治疗前降低，提示体内Hcy及S100B蛋白的高表达可作为精神分裂症危险因子，药物治疗可有效缓解患者症状。

综上所述，抗精神病药物在短期治疗青少年首发精神分裂症的过程中，一方面可能对患者脑灰质恢复起促退作用，导致脑灰质体积进一步缩小，另一方面对患者出现的精神症状有一定改善作用。本研究为横断面研究且随访时间较短，拟在之后扩大范围进行纵向研究并延长随访时间，以期获得更有价值的研究结果。