微RNA338-3p调控肿瘤细胞增殖研究进展

叶倩倩，袁铭亨，刘 静

(1.汕头大学医学院生理教研室，广东 汕头 515041；2.汕头大学医学院长江学者实验室，广东 汕头 515041；3.广东省乳腺癌诊治重点研究实验室，广东 汕头 515041)

微RNA(microRNA，miRNA)是21～25 个核苷酸组成的单链小分子RNA，由具有发夹结构的70～90个碱基大小的单链RNA 前体经过Dicer 酶加工后生成。miRNA 参与基因调控，对组织的发育起重要作用。有研究发现miRNA-338-3p 在人正常组织中高表达，而在大多数肿瘤中低表达，可能作为抑癌因子在肿瘤的增殖、细胞周期方面发挥抗肿瘤的作用[1-2]，但其具体机制尚不清楚。为了进一步探究miRNA-338-3p在恶性肿瘤中的调控分子机制，本文综述了近年来miRNA-338-3p 在恶性肿瘤中抑制细胞增殖、促进凋亡的研究进展。

1 miRNA-338-3p 通过信号通路对肿瘤细胞增殖的影响

1.1 miRNA-338-3p与Wnt/β-catenin通路

miRNA-338-3p 在胃癌中靶向促红细胞生成素肝细胞受体A2，降低磷酸化糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)的表达，同时增加非磷酸化GSK3β的表达，抑制Wnt/β-catenin通路，抑制下游靶基因G1/S期特异性周期蛋白D1(cyclin D1)、原癌基因c-myc 的转录，抑制细胞周期来抑制增殖[3]。在卵巢癌中，miR338-3p 可以靶向调控结肠癌转移相关蛋白1(metastasis-associated colon cancer 1，MACC1)来影响信号分子Wnt3a 和磷酸化低密度脂蛋白受体相关蛋白6 的表达，当其表达下降，Wnt 信号的受体配体复合物减少时能抑制Wnt/β-catenin通路来抑制细胞的增殖[4]。

Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤中参与调控肿瘤的上皮间质转化过程，Wnt信号通路能通过抑制GSK3β介导的磷酸化作用以及抑制胞质中β-catenin的降解等作用来诱发上皮间质转化。胞内大量增加的β-catenin 会转移进入核内，作为转录因子亚单位诱导大量基因的表达，这些靶基因的表达产物中有很多都是能够诱导上皮间质转化的转录因子。可以针对这条通路对肿瘤治疗进行探索，如组蛋白去乙酰酶抑制剂可以有效减少核心分子GSK3β或其下游的靶基因的表达，进而抑制体内的Wnt信号传导，激活下游分子的转录来发挥抗肿瘤作用[5]。

1.2 miRNA-338-3p与PI3K-Akt通路

miRNA-338-3p可以通过调节PI3K-Akt通路来抑制细胞的增殖，Akt 激酶在很多肿瘤中发挥着重要作用，调控细胞的代谢、生长、增殖、转录及蛋白质合成等[6-7]。在甲状腺癌和肾细胞癌中，miRNA-338-3p 的表达与甲状腺癌和肾细胞癌的临床分期和淋巴结转移显著相关。磷酸化的AKT3 在甲状腺癌和肾细胞癌中表达上调，其表达水平与miRNA-338-3p 的表达水平呈负相关。过量表达miRNA-338-3p靶向作用于Akt3基因能抑制甲状腺癌和肾细胞癌的增殖及克隆形成[8-9]。miR-338-3p/Akt3 轴有助于更好地理解甲状腺癌进展的分子机制。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)基因作为一种癌基因，参与胃癌的发生和发展。miR338-3p作用于PTP1B基因的3′UTR 进而抑制PI3K-Akt 通路下游的凋亡相关分子cleaved caspase 3和MAPK通路的磷酸化胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2，抑制细胞的凋亡从而抑制细胞的增殖[10]。在宫颈癌中，miR338-3p靶向作用于转录激活因子2，对细胞增殖产生影响。miR338-3p通过抑制PI3K-Akt通路的下游细胞周期蛋白激酶抑制因子P27、P35、细胞周期素依赖蛋白激酶5、cyclin D1来抑制细胞的增殖和克隆形成[1]。

PI3K-Akt 通路几乎在所有的肿瘤中都发挥重要作用，而且它还能激活MAPK、mTOR、NFκB等通路。PI3K-Akt主要是分子的磷酸化后发挥效应，PTEN 蛋白可以促进磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸逆转为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，从而减少PI3K的生成来影响其下游一系列因子的磷酸化。

1.3 miRNA-338-3p与MAPK通路

MACC1 可以激活HGF/MET 信号通路，HGF 能诱导MACC1 从细胞质进入细胞核驱动MACC1 的正反馈循环，从而参与细胞生长、上皮间质转化、

血管生成、细胞运动、细胞侵袭和转移[11]。HGF/MET信号通路还可以激活下游的MAPK 通路，MAPK 通路又可以激活MACC1 基因的启动子使MACC1表达增加，促进肿瘤细胞的增殖和分裂[12]。在卵巢癌中miR338-3p 通过靶向调控MACC1 抑制MAPK 通路中的p-ERK1/2 和P38 蛋白来抑制肠癌细胞的生长、诱导细胞凋亡[4]。在结直肠癌和宫颈癌中也有类似的发现，miR338-3p负向调控MACC1再抑制MAPK 通路中p-ERK1/2 的水平来诱导肿瘤细胞凋亡和抑制增殖[13-14]。

miR338-3p在肿瘤中低表达，而MACC1高表达。目前针对miRNA 的治疗方法比较少，但已有针对下游靶基因MACC1的药物研究，他汀类药物美伐他汀和洛伐他汀作为MACC1基因启动子活性和表达的有效抑制剂可以抑制肠癌的增殖侵袭和转移[15]。这也给其他肿瘤的治疗指明了方向。

1.4 miRNA-338-3p与EGFR通路

神经纤毛蛋白1(neuropilin 1，NRP1)通过表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路影响肿瘤细胞的生长及活性。EGFR 通路可以激活PI3K/AKT 和MAPK通路。在非小细胞肺癌中NRP1是miRNA-338-3p的下游靶基因。miRNA-338-3p 负向调控NRP1 来抑制磷酸化EGFR、黏着斑激酶、p-AKT、cyclin D1 的表达，抑制细胞周期和细胞增殖[2]。在乳腺癌中，EGFR通过缺氧诱导因 子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)负 向 调 节miRNA-338-3p，而EYA2 是miRNA-338-3p 的直接下游基因，EGFR 通过miRNA-338-3p/EYA2 轴影响细胞的增殖、上皮间质转化和肺转移[16]。

在非小细胞肺癌中，靶向EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKI)在临床已经广泛应用，但在其他肿瘤中的应用还较少，有趣的是有研究表明抑制NRP1可以增强EGFR-TKI的作用[2]。

2 miRNA-338-3p 调控下游靶基因对肿瘤细胞的影响

miRNA-338-3p 在多数肿瘤中低表达，在不同的组织中可能存在不同的下调机制。miRNA作为关键的转录后调节因子，广泛参与肿瘤的发生发展过程，包括肿瘤的增殖、侵袭、转移、耐药、化疗敏感性、血管形成等。见表1。

表1 miRNA-338-3p在不同肿瘤中的下游靶基因及对肿瘤的影响

3 总结与展望

miRNA-338-3p 在转录后水平调控下游基因的表达，在肿瘤细胞的增殖、凋亡、自噬、侵袭和转移等过程中起到重要作用，影响肿瘤患者的预后和放化疗敏感性。在肿瘤中，由于miRNA-338-3p靶基因作用的不同，其在不同肿瘤中发挥着不一样的作用，靶基因参与的信号通路和功能需要更进一步的探索。miRNA-338-3p 存在于各种肿瘤组织及循环血液中，有可能成为肿瘤诊断及评估预后的生物学标志之一。miRNA-338-3p 能否成为肿瘤的早期筛选和靶向治疗的靶点尚需更进一步的研究。