朱良春痛风汤联合非布司他治疗间歇期痛风的临床疗效观察

纪 璇，高分飞，柯纬祺

(1.汕头大学医学院第一附属医院中医科，广东 汕头 515041；2.汕头大学医学院药理学教研室，广东 汕头 515041；3.汕头大学医学院第一附属医院麻醉科，广东 汕头 515041)

痛风是因血尿酸水平过高导致尿酸盐结晶沉积于关节内而引发的一种疾病。痛风在不同种族患病率为0.03%～15.3%[1]，我国痛风的总体患病率为1.1%，近年呈现明显上升和年轻化趋势，已成为继糖尿病之后又一常见代谢性疾病。临床上治疗痛风多以西药为主，但由于不良反应多，患者难以坚持服药，影响疗效。笔者在使用非布司他治疗的基础上加用国医大师朱良春创制的痛风汤治疗间歇期痛风，取得显著疗效，具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月—2020 年8 月汕头大学医学院第一附属医院风湿科及中医科门诊及住院部间歇期痛风患者40 例。其中男性38 例，女性2 例，年龄为(42.1±16.5)岁，体重指数为(25.43±1.89)kg/m2。采用非双盲法将40例患者按治疗方法随机分为西药组和中西药组，每组20 例。纳入标准：年龄在18～75岁的符合中西医诊断标准的间歇期痛风患者。排除标准：年龄＞75岁或＜18岁；合并心脑血管、造血系统及肝肾等严重原发性疾病；晚期关节炎重度畸形、僵硬、丧失劳动力者；哺乳期或妊娠妇女；对本药过敏或过敏体质者；精神病患者；未按规定用药，无法判断疗效；资料不全者；无法进行安全性判断者；急性期患者。中医诊断标准按照《中医病证诊断疗效标准》中的“痛风的诊断依据、证候分类、疗效评定”标准。西医诊断标准按照2015年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟痛风分类标准[2]。本研究经汕头大学医学院第一附属医院医学伦理委员会审查批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法

西药组患者予非布司他(40 mg/片，江苏万邦生化医药集团有限责任公司)40 mg 口服，每日1次。中西药组患者予非布司他40 mg口服，每日1次，并服朱良春痛风汤(土茯苓60 g、薏苡仁30 g、萆薢15 g、威灵仙12 g、泽兰12 g、泽泻10 g、桃仁10 g、赤芍10 g、土鳖虫10 g、地龙10 g、甘草5g)。中药汤剂均由汕头大学医学院第一附属医院中药房代煎，每日1 剂，每次服用150 mL，早晚各1次，餐后1 h服用，共服用8周。治疗期间严禁使用其他药物及治疗方式。

1.3 观察指标及疗效判定标准

1.3.1 中医证候积分参照2002 年《中药新药临床研究指导原则》(第二辑)[3]，将间歇期痛风患者治疗前后关节疼痛、关节肿胀及关节活动度进行量化。关节疼痛：关节无疼痛计为0 分；关节不活动时无疼痛或关节活动时有疼痛计为1 分；关节不活动时亦有疼痛或关节活动时疼痛加重计为2分；疼痛剧烈或关节活动因疼痛而明显受限计为3分。关节肿胀：关节无肿胀计为0 分；关节肿胀，但肿胀处尚未超过关节附近骨突出部计为1分；关节肿胀已较为明显，肿胀处已与骨突出部相计为2 分；关节高度肿胀，肿胀处已高于骨突出部计为3分。关节活动度：能做各种活动计为0分；中度受限，关节活动不灵活，可从事正常活动计为1 分；明显受限，只能生活自理，但不能从事一般活动计为2 分；活动功能丧失，生活不能自理计为3分。

1.3.2 疗效判定标准中医证候疗效参照孟昭亨[4]及赵兆琳[5]的有关痛风性关节炎的疗效判定标准。临床治愈(各项中医证候积分均只有0～1分)：关节肿胀消退，活动功能正常，血尿酸恢复正常，痛风结节消失。显效(积分下降≥2/3)：痛风症状基本消失，关节肿胀未恢复正常但已经大部分消退，关节活动功能尚有一定程度障碍，血尿酸达正常水平或已经大范围下降，痛风结节明显减小但尚未完全消退。有效(积分介于显效与无效之间)：介于显效与无效之间，各症状体征有所改善。无效(积分下降＜1/3)：各方面无变化或加重。显效和有效合计为总有效。

1.3.3 其他指标比较治疗4周后及治疗8周后的血尿酸浓度及降幅。监测体温、脉搏、呼吸、血压等一般指标。检查血、尿、大便常规及肝、肾功能。记录临床研究中出现的不良反应。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t 检验。评价临床疗效的等级资料的比较使用Mann-Whitney U 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

西药组患者年龄(42.5±16.8)岁，体重指数(26.0±1.9) kg/m2；中西药组患者年龄(40.4±15.7)岁，体重指数(25.2±1.7)kg/m2。两组患者年龄、体重指数差异均无统计学意义(t=0.36，P=0.72；t=1.41，P=0.88)。

2.2 两组治疗前后症状总积分比较

中西药组和西药组患者在治疗后症状积分比较差异有统计学意义(P＜0.05)，说明中西药组经治疗后在缓解关节疼痛、肿胀，改善关节活动方面优于西药组。见表1。

表1 两组治疗前后症状总积分比较(n=20，±s)

表1 两组治疗前后症状总积分比较(n=20，±s)

组别西药组中西药组t值P值治疗前积分4.4±1.0 3.2±1.1 3.701 0.413治疗后积分2.4±0.6 1.5±1.0 3.649 0.024

2.3 两组治疗疗效比较

Mann-Whitney U 检验结果显示，西药组和中西药组临床疗效等级分布差异有统计学意义(U=129.500，Z=-2.102，P=0.036)，说明中西药组在治疗有效率方面优于西药组。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较(n=20)

2.4 两组治疗前后血尿酸浓度比较

两组间治疗前、治疗4周、治疗8周后的血尿酸浓度比较差异均无统计学意义(P ＞0.05)。见表3。两组治疗8周后血尿酸浓度的下降幅度差异有统计学意义(P＜0.05)，说明中西药组治疗8 周后降血尿酸幅度明显优于西药组。见表4。

表3 两组治疗前后血尿酸浓度比较(n=20，μmol/L，±s)

表3 两组治疗前后血尿酸浓度比较(n=20，μmol/L，±s)

组别西药组中西药组t值P值治疗前631.29±106.12 597.13±77.12 1.16 0.054治疗4周477.94±128.07 497.07±158.59-0.42 0.594治疗8周442.47±113.88 405.79±82.68 1.17 0.191

表4 两组治疗前后血尿酸浓度下降幅度比较(n=20，μmol/L，±s)

表4 两组治疗前后血尿酸浓度下降幅度比较(n=20，μmol/L，±s)

组别西药组中西药组t值P值治疗4周血尿酸降幅153.35±117.37 100.06±156.01 1.22 0.117治疗8周血尿酸降幅188.80±137.85 191.33±69.21-0.07 0.006

2.5 两组治疗前后肝、肾功能比较

西药组和中西药组在治疗前后，肝、肾功能各指标差异均无统计学意义(P＞0.05)，未出现肝、肾功能损害，见表5。

表5 两组治疗前后肝、肾功能比较(n=20，±s)

表5 两组治疗前后肝、肾功能比较(n=20，±s)

组别西药组中西药组t值P值谷草转氨酶/(U/L)治疗前25.05±10.11 21.89±4.13 1.29 0.06治疗后25.60±10.63 23.62±5.41 0.74 0.24谷丙转氨酶/(U/L)治疗前34.59±26.86 26.00±14.84 1.25 0.67治疗后33.27±18.10 29.33±18.63 0.59 0.59肌酐/(μmol/L)治疗前105.85±13.07 100.88±12.97 1.21 0.94治疗后97.71±27.92 101.47±14.48-0.53 0.29尿素氮/(μmol/L)治疗前5.68±1.72 6.01±1.79-0.59 0.84治疗后5.51±1.72 5.96±1.61-0.85 0.96

3 讨论

本研究纳入的40 例痛风患者平均年龄为(42.09±16.48)岁，痛风发病有明显的年轻化趋势。男女比例高达19∶1。女性患病率低是由于体内的雌激素可促进尿酸排泄，而男性痛风发病率高主要是因为体内的雄激素能促进肾脏对尿酸重吸收，抑制尿酸排泄，使得体内血尿酸水平升高[6]。女性痛风患者发病年龄较男性大，一般多为绝经期后发病，这与女性体内雌激素水平降低有关。

目前对于痛风的治疗主要采用降尿酸盐疗法，临床上常用的降尿酸药物包括抑制尿酸合成和促进尿酸排泄两类。抑制尿酸合成的药物是通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，减少尿酸合成。常用药物包括别嘌醇和非布司他等。非布司他是一种新型非嘌呤类、选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，可抑制尿酸形成，降低血尿酸盐浓度，临床用于治疗有痛风症状的高尿酸血症患者。临床研究显示其耐受性好，常见的不良反应有肝功能异常、恶心、腹泻、头痛、皮疹及心血管疾病风险等。Bohm 等[7]报道了有关使用非布司他引起的急性肝损伤的病例，停药后肝功能迅速恢复。White 等[8]进行了一项涉及痛风和心血管疾病患者的多中心、双盲、非劣效性试验，结果显示使用非布司他的全因死亡率和心血管死亡率高于别嘌呤醇。

为寻求更安全有效的治疗方案，本研究探讨中药治疗方法。多数中药都具有多靶点的作用。近年来中医药专家提出诸多理论及治疗方法。邓运明教授[9]认为痛风性关节炎的基本病机是脾胃失和为本，湿热痹阻为标，以补气健脾，清热化湿为基本治则，采用痛风清消汤加减分期治疗。痛风发作期兼以益气健脾气；缓解期健运脾胃为主，清热化湿为辅。熊辉教授[10]认为湿热蕴结是痛风性关节炎的主要病机，重视痛风性关节炎的分期辨证。认为急性期以湿热蕴结为基本病机，痹阻关节经络，治以清热利湿，方用蠲痹历节清方。慢性缓解期久病入络，湿热痰瘀互结，邪实深入肌骨，痹阻经脉气血，以透骨搜风、攻邪通络为法，常加以虫类药以搜骨去风。

本研究基于朱良春国医大师的“浊瘀痹”理论，认为风、寒、湿可为诱因却不是主因，浊毒之邪高尿酸血症生之于内而非受之于外，湿浊瘀滞内阻才是其主要病机。治以泄浊化瘀，方用痛风汤。方中土茯苓、萆薢、薏苡仁、威灵仙、泽兰、泽泻泄浊解毒，桃仁、赤芍活血化瘀，地龙、土鳖虫取其走窜通达、破血行气、疏逐搜剔之特性，共奏泄浊化瘀，通络除痹之功。方中各药在现代药理研究中都证实有一定的降尿酸、镇痛、消炎等作用，而且是多靶点作用。赵圣剑[11]研究发现土茯苓总黄酮对于痛风相关症状的改善具有临床意义，可能跟其具有较强的抗氧化活性相关，能有效清除体内的自由基，抑制油脂性过氧化物的溢出，抗氧化能力可达维生素E 的10 倍以上。孟利娜[12]的研究表明薏苡仁对于炎症疾病的治疗以及疼痛的缓解具有一定的作用，其抗炎作用可能与薏苡仁降低血管通透性、减少炎性渗出、干预IKK/NF-κB 信号通路、降低多种炎症因子分泌水平有关。Chun 等[13]发现，威灵仙水提物通过抑制NO和环氧化酶-2，减轻脂多糖刺激小鼠BV2 小胶质细胞引起的炎症反应。丁志军等[14]研究土鳖虫酶解物能明显降低醋酸所致小鼠扭体反应次数，高(超高)剂量能明显提高大鼠压力痛阈，说明土鳖虫酶解物有镇痛作用。另有研究[15-16]表明泽泻中的主要化学成分有三萜、倍半萜、糖类、苯丙素、含氮化合物、黄酮、二萜、甾体等，其醇提物、水提物具有抗结石、利尿及肾脏保护、保肝、降血脂、降血糖、抗氧化损伤、抗癌、抗炎、抗补体等多种药理活性。

本研究结果显示，痛风汤联合非布司他治疗间歇期痛风患者的总有效率高于单用非布司他；在改善关节疼痛、肿胀、改善关节活动方面均优于西药组，体现了中药的多靶点作用。在控制血尿酸水平方面治疗4 周后对比中西药组与西药组差异无统计学意义，说明在治疗初期中药在协助降尿酸水平方面优势不大，但在改善症状方面优势较大。治疗8 周后中西药组降尿酸水平优于西药组，说明中药协助降尿酸的作用突显出来。本研究暂未发现明显的不良反应，安全性好，值得临床推广。但是本研究病例数较少，今后的研究中将加大样本量进行进一步观察。