粒细胞缺乏期以腹部症状为首发感染表现的临床分析

李晓飞 王静

1滨州医学院临床医学院，山东 264003；2烟台毓璜顶医院重症医学科，山东 264000

化疗是恶性血液病主要治疗方法之一，骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性，粒细胞减少通常在接受化疗后7～12 d内发生，这个周期可能因为化疗药物的不同而有所差异。如应用抗代谢药物之后7～14 d，中性粒细胞出现最低谷，在7～21 d恢复，其中中性粒细胞减少症非常常见，其减少程度、持续时间与患者感染甚至死亡风险直接相关［1］。不同程度的中性粒细胞减少症有着不同的感染危险性，例如轻度中性粒细胞减少症一般无感染危险，而重度中性粒细胞减少症有着高感染危险，是需要紧急处理的临床急症［2］。

患者出现腹部症状是肿瘤患者化疗后粒细胞缺乏期发生严重感染的临床表现之一，在化疗药物的毒性作用、粒细胞缺乏以及一些患者肿瘤细胞对肠壁的浸润的综合因素的作用下，肠道黏膜功能障碍，易于微生物的入侵、出血、坏死、肠壁扩张使血供不足，通透性增加，细菌、病毒、真菌的侵入而引发感染［3-5］，常见致病菌为革兰阴性杆菌。

本研究回顾性分析烟台毓璜顶医院2010年1月至2021年3月期间化疗后粒细胞缺乏期以腹部症状为首发感染表现的35例恶性血液病患者的临床特点及实验室、影像学检查，进行总结分析，从而为临床诊治粒细胞缺乏期以腹部症状为首发感染表现的患者治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 基本资料 回顾性分析烟台毓璜顶医院2010年1月至2021年3月期间化疗后粒细胞缺乏期以腹部症状为首发感染表现的35例恶性血液病患者，观察并记录其临床特征、实验室及影像学检查结果的特点。入选的35例患者中，男20例，女15例，中位年龄42岁（18～77岁）。血液系统疾病包括急性髓系白血病（AML）21例，急性淋巴细胞白血病（ALL）9例，淋巴瘤5例。

1.2 入选标准 患者化疗后需出现粒细胞缺乏，中性粒细胞≤0.5×109/L，且期间均有腹部症状，包括不明原因腹痛、腹胀、咽痛、吞咽不适、恶心、呕吐、返酸、呃逆、腹泻等症状，体征可发现腹部无固定部位压痛、肠鸣音亢进、腹肌紧张等，满足上述一项或几项。发热患者要求口腔温度单次测定≥38.3℃（腋温≥38.0℃）或≥38.0℃（腋温≥37.7℃）持续超过1 h。发热均需在腹部症状及体征出现之后的患者。排除有明显肺部感染患者。

1.3 主要观察指标 粒细胞缺乏期发热情况，腹部临床表现包括腹痛、腹胀、咽痛、吞咽不适、恶心、呕吐、返酸、呃逆、腹泻，体征有腹部压痛，听诊肠鸣音减弱或消失、腹肌紧张等情况。实验室检查：白细胞计数、中性粒细胞计数、血红蛋白、血小板计数、电解质、降钙素原、C反应蛋白（CRP）、1，3-β-D葡聚糖检测（G试验）、半乳甘露聚糖检测（GM试验）、血培养及大便培养。影像学检查：胸部CT、腹部彩超等。

2 结 果

2.1 腹部情况 35例患者化疗后粒细胞缺乏期间，并发腹部症状表现为不明原因腹痛（9例）、腹胀（5例）、吞咽不适（2例）、恶心（5例）、呕吐（2例）、返酸（6例）、呃逆（3例）、腹泻（3例）等症状，体征表现为腹部无固定部位压痛（23例）、肠鸣音亢进（9例）、肠鸣音减弱（2例）、腹肌紧张（1例）等。

2.2 发热情况 35例患者化疗后粒细胞缺乏期，其中30例腹部症状及体征出现4～24 h后才有发热（39.0～40.2℃），5例患者始终未发热。其中38～39℃8例、39～40℃20例、40～41℃2例，且热峰时间较长，均大于2 h。

2.3 实验室结果 35例患者实验室检查提示CRP增高35例（110～300 mg/L）（正常＜5 mg/L）、降钙素原增高35例（0.55～88.90μg/L）（正常＜0.05μg/L），G试验、GM试验无异常，4例粪培养阳性（大肠埃希氏菌3例、弯曲菌1例），6例血培养阳性（大肠埃希氏菌2例、肺炎克雷伯杆菌2例、大肠杆菌1例、肺炎链球菌1例）。

2.4 影像学结果 35例患者中有21例患者出现腹部CT改变，表现为脂膜炎性改变（11例）、肠腔胀气（4例）、肠管积气（3例）及肠管增厚（3例）等，有2例患者同时合并肺部CT改变，提示轻度炎症伴少量胸腔积液，其余19例肺部CT无异常。

2.5 中性粒细胞减少情况 35例患者化疗后均出现粒细胞缺乏，其中中性粒细胞≤0.5×109/L 22例，中性粒细胞≤0.2×109/L 13例。

3 讨 论

化疗为恶性血液系统疾病常用治疗手段，但化疗同样存在较多的并发症，如骨髓抑制，期间会发现粒细胞缺乏，继而并发感染的发生，多数患者以发热为首发症状，但仍有部分患者处于粒细胞缺乏期以腹部症状和体征为感染表现形式，不同程度的中粒细胞减少症有着不同的感染危险性，例如轻度中性粒细胞减少症一般无感染危险，而重度中性粒细胞减少症有着高感染危险，是需要紧急处理的临床急症，国内外报道死亡率30%～70%不等［6-7］。

粒细胞缺乏期合并腹部症状的病变可能涉及的部位包括空肠、回肠、结肠甚至全消化道［8］，且难以发现具体部位及感染程度，病情较隐秘，35例患者中发生率由高到低的腹部症状依次为腹痛、腹胀、返酸、恶心、呃逆、腹泻、吞咽不适、呕吐，腹痛发生率最高，但无特异性，部位不固定，可局部疼痛，也可全腹疼痛，且很少伴有腹泻。发生率由高到低的体征依次为无固定部位压痛、肠鸣音亢进、肠鸣音减弱、腹肌紧张。其中腹部CT有异常发现的21例中依次表现为脂膜炎性改变、肠腔胀气、肠管积气及肠管增厚等表现，其中脂膜炎性改变占多数，可引起重视，同时本组患者中合并严重肺部异常的较少见。

粒细胞缺乏期起初以腹部症状为主，后期出现发热，病因尚不明确，目前多数学者认为可能与肿瘤细胞髓外浸润导致肠道缺血、出血、溃疡、黏膜［9］，细胞毒药物对胃肠道黏膜的急性损伤［10］，化疗后浸润肠壁的肿瘤细胞被破坏，引起组织的炎性反应，可发生组织的坏死［11］，随后发生渗出、增殖、纤维化，肠道黏膜功能障碍，易于微生物的入侵等因素有关［12-14］。本研究中35例患者虽然处于化疗后粒细胞缺乏期，但并不是所有患者均有发热，其中30例患者出现发热，5例患者始终未发热，且为腹部症状及体征出现4～24 h后才有发热，体温在39.0～40.2℃之间，均以高热为主，且热峰时间较长，均大于2 h；所有患者炎性指标均有明显增高，符合感染表现，且6例患者血培养阳性，4例粪培养阳性，提示以腹部症状为首发感染表现的患者病情较重，故针对这类患者应及时采集炎性指标及相关微生物学检查。同时粒细胞缺乏期应避免测定直肠温度和直肠检查，以口腔及腋窝温度为准，及早准确地发现发热患者。

针对上述患者如何选择抗生素治疗，一项前瞻性研究分析了2018年10月20日至2020年3月20日来自全国11家血液病中心发生粒细胞缺乏伴发热的连续血液病患者发热情况及危险性因素［15］。多因素分析显示中心静脉置管、胃肠道黏膜炎、既往90 d内暴露于广谱抗生素和粒细胞缺乏持续时间＞7 d是粒细胞缺乏伴发热的危险因素［16］，在我国中性粒细胞缺乏伴发热患者中，能够明确感染部位者占54.7%，最常见的感染部位是肺，其后依次为上呼吸道、肛周组织、血流感染等［17］。能够明确感染微生物的比例为13.0%，致病菌以革兰阴性菌为主，占全部细菌总数的54.0%，目前我国粒细胞缺乏患者感染的常见革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、鲍曼不动杆菌；常见革兰阳性菌包括表皮葡萄球菌、肠球菌（包括耐万古霉素肠球菌）、链球菌属、金黄色葡萄球菌（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌）、凝固酶阴性葡萄球菌。本研究中发现的病原微生物均为革兰杆菌感染，符合相关研究报道，32例患者给予经验性抗杆菌治疗后，腹部症状、体征及发热均得到控制，但仍有3例患者体温控制不佳，是否加用抗球菌治疗，依据美国国家癌症综合网络（NCCN）抗球菌用药指征［18］：导管相关感染、培养阳性、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或者耐青霉素肺炎球菌、有不明原因休克及软组织感染，本3例患者中虽然均未出现上述表现，但经抗杆菌治疗72 h后给予联合抗球菌治疗后取得一定疗效，故何时选择抗球菌治疗仍至关重要。

总结，对于粒细胞缺乏时，发热并不是感染的唯一症状，当患者出现不明原因腹痛、腹胀、咽痛、吞咽不适、恶心、呕吐、返酸、呃逆、腹泻等症状，查体发现腹部无固定部位压痛、肠鸣音亢进、腹肌紧张等体征时，要警惕感染的发生，积极完善实验室及影像学检查，依据当地耐药危险因素、病原菌和耐药流行病学数据及疾病的复杂性对患者进行个体化评估，经验性抢先应用抗感染药物治疗，降低患者病死率。

最后需要强调的是对于粒细胞缺乏期患者，尤其要注意以下几点。1、注意手卫生，勤洗手。2、保持空气清新，室内常通风。3、不与他人共用食物、杯子、餐具或其他日用品。4、避免接触感冒的人员或宠物，防止增加感染风险。5、加强口腔、卫生清洁，勤漱口，遵循医护人员指导；避免口腔感染；女性注意会阴部卫生。6、避免进食未煮熟的肉类、蛋类及海鲜。7、加强营养，鼓励进食高营养、易消化的食物，避免生冷刺激性食物。8、预防腹泻、便秘，避免皮肤黏膜等损伤及感染。