阴道微生态与妇产科疾病相关性研究进展

崔梦瑶 徐丽娜

内蒙古医科大学附属医院体检中心，呼和浩特 010000

阴道微生态是阴道微生物群、女性内分泌系统、生殖道结构及局部黏膜免疫共同组成的一种动态平衡的生态系统，对维持女性健康具有积极作用。性激素可修饰阴道鳞状上皮细胞，增加上皮细胞中糖原含量，糖原经阴道菌群代谢转化为乳酸，从而维持正常的阴道低酸性环境。阴道微生物群是阴道微生态研究的核心内容，其他热点研究因素包括阴道pH、H2O2以及阴道上皮分泌的多种酶。如在内外因素影响下出现阴道菌群失调以及异常炎症反应、过度机体免疫应答，可能导致多种疾病的发生［1］。

随着人类微生物组计划（HMP）的完成，我们在肥胖、癌症和炎症性肠道疾病等多种复杂疾病方面均收获了突破性的认知，研究结果提示身体5 大部位（包括口腔、皮肤、鼻腔、肠胃道和泌尿生殖道）的微生物群落各具特点，并据此制定了5 大部位的临床样本标准［2-3］。同时，得益于2 代测序技术的快速发展，特别是基于测序的细菌检测方法（如宏基因组学和16S rRNA 基因扩增序列），HMP 建立了各类微生物的全基因组序列，极大丰富了我们对各部位定植的微生物群落的基因组学知识。女性生殖道作为比较特殊的部位之一，其微生态平衡对维持女性健康有着极为重要的意义［4-5］。

本综述旨在介绍目前有关阴道微生态的文献，描述微生态系统的组成和功能，以及它们与妇产科疾病的关系及其中可能涉及的机制。

1 正常阴道微生物的结构组成

人类与其他哺乳动物在身体各部位均有相似的微生物群，而阴道微生物群落却是例外，在两者中表现出明显差异性［6-7］。阴道内微生物种群繁多，健康女性阴道黏膜层有大量微生物群落寄居，包含厌氧菌和需氧菌，构成相对稳态的微生态系统，与宿主互利、共生。在任一特定个体中，阴道微生物种类通常介于20～140 种之间，有一定的个体差异性，且随年龄发生变化［8］。多数正常的阴道微生物种群主要由乳杆菌组成，乳杆菌属通常占阴道内细菌总数的70%以上，而其他哺乳动物的这一比例低于1%。乳杆菌是嗜酸乳酸菌中最耐酸的细菌，在pH 为4.0～4.5 时生长旺盛，而其他物种在此条件下不能生长［9］。常见的乳杆菌包括惰性乳杆菌、卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌［10］，而又以前两者最常见。它们通过产生乳酸、细菌素和生物表面活性剂，创造一个低pH的环境，以抵御外源细菌和病毒［11］。当阴道微生态失衡或病原体侵入时，可导致多种疾病发生。

阴道微生态复杂且灵敏，受到宿主年龄、种族、妊娠状态等多种因素调控。在未怀孕的育龄妇女中，阴道微生物区系呈现相对动态变化的状态，分娩开始时阴道微生物群的多样性增加［12］，而在健康的孕妇中，其特征呈现相对稳定的状态［13］。在高加索人种群中，卷曲乳杆菌是最主要的微生物种群［14］，而在非裔美国人中最主要的种类是惰性乳杆菌［13］。

2 阴道微生态与感染性疾病

2.1 阴道微生态与人乳头瘤病毒（HPV）感染 HPV属于DNA 病毒中的一种，可诱导人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，目前已鉴定出的基因型多达100 多种，感染不同基因型的病毒可产生不同的疾病并表现出相应的临床症状。HPV 包括了3 个早期调控基因，分别为E1、E2、E4、E5、E6、E7，以及2个晚期基因L1、L2［15］。早期调控基因可提升病毒的基因复制能力，而晚期基因是被用来编码结构蛋白。

HPV 以性传播及接触传播途径为主，越来越多的研究表明HPV 感染与阴道微生态改变相关。优势菌属与HPV感染密切相关，Cheng 等［16］在瑞士人群中调查发现，以非乳杆菌为优势菌属的人群，HPV 感染率较以乳杆菌为优势菌属的人群高2 倍。同时，HPV 感染可能与阴道微生物多样性有关；一项针对意大利妇女进行的研究结果显示，持续感染HPV的妇女阴道微生物种类更加多样化，且与隐杆菌属和阴道加特纳杆菌的增多有关［17-18］；在亚洲的研究同样发现HPV 感染与微生物多样性增加有关，并与梭杆菌增多密切相关［19］。乳酸菌的一个主要特征是在厌氧条件下代谢糖原衍生产物产生乳酸的能力，因正常阴道内的低pH 环境可增强阴道微环境对HPV的抵抗力，故pH 改变也可能与HPV 感染相关，Ekonomopoulou 等［20］发现阴道pH 升高（≥5.0）会使多种HPV基因型感染的风险增加30%。

2.2 阴道微生态与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染 阴道微生物群以乳杆菌为主，在防止HIV-1 传播方面起着关键作用。阴道微生物区系主要由乳杆菌属主导，在保护女性生殖道免受包括HIV 在内的多种泌尿生殖系统病原体的侵袭中起着关键作用。Ñahui 等［21］在体外培养了宫颈、阴道、扁桃体组织、细胞系等，并用健康女性由卷曲乳杆菌和加瑟氏乳杆菌释放的细胞外小泡进行干预，结果显示在体外培养的组织及细胞系中均可有效抵御HIV的感染。Gosmann 等［22］在小鼠模型中证实了优势菌属的减少（如卷曲乳杆菌）以及高危险度菌属数量增多（如普雷沃氏菌属）可诱导阴道黏膜中HIV 靶细胞（CD4+T 细胞）进而增加HIV感染风险。另外，其他病原微生物如淋病奈瑟菌、苍白密螺旋体、单纯疱疹病毒等，不仅可在阴道局部诱发疾病，而且可播散全身，对机体产生严重危害。

2.3 阴道微生态与妇科炎症 阴道微生态与妇科炎症的关系较为确定。当外源性病原微生物侵入或机体免疫力低下时，可导致炎症发生。例如，细菌性阴道病（BV）是阴道内正常菌群失调，即乳酸杆菌减少而其他非优势菌属大量繁殖所致的一种混合感染［23］；类似情况见于外阴阴道假丝酵母菌病、滴虫阴道炎等。阴道炎症可上行引起子宫颈阴道炎症；如感染进一步上行，可引起盆腔炎性疾病。

阴道炎在女性中非常常见，尤其是育龄女性，并与早产和盆腔炎的风险显著增加有关。阴道菌群失调是阴道炎的主要原因，它促进了阴道感染的发生和发展。Jiang 等［24］在大肠杆菌感染的小鼠阴道炎模型中发现，miR1976 在阴道组织中的表达明显降低，进一步实验表明，过表达miR1976 可抑制CD105 和整合素αvβ6的表达，从而逆转大肠杆菌诱导的小鼠阴道感染，结果提示miR1976 可能通过该轴抑制阴道炎发生。一项meta 分析结果表明，含有乳杆菌的阴道用益生菌在BV的治疗和预防方面可能很有希望，但在外阴阴道假丝酵母菌病的治疗和预防方面的前景则要差得多［25］。

3 阴道微生态与肿瘤

3.1 阴道微生态与宫颈上皮内瘤变（CIN）CIN 可自然消退或从低级别向高级别CIN 甚至宫颈浸润癌进展。虽然这些研究表明，阴道微环境因素可能在CIN 中起重要作用，但目前对阴道微环境因素促进CIN 进展的潜在作用机制仍不完全清楚。Li 等［26］纳入了1 019 例进行了横断面研究，其中 包括623 例对 照组，303 例CIN1 患者，93 例CIN2/3 患者，探讨了阴道微环境因素，包括H2O2、阴道pH、阴道微生物多样性、β-葡萄糖醛酸酶、凝固酶、神经氨酸酶和白细胞酯酶与CIN的关系，结果表明阴道微环境的紊乱可能会增加CIN的风险，尤其是H2O2异常、阴道微生物多样性、β-葡萄糖醛酸苷酶和神经氨酸酶。另一项研究表明，在宫颈癌和CIN组中，加德纳氏菌、阿托波氏菌、普雷沃特氏菌、斯氏杆菌数量增多，而乳杆菌数量明显减少［27］。这些结果表明，正常阴道微生态可能降低CIN的患病风险。

3.2 阴道微生态与宫颈癌 在世界范围内，宫颈癌在女性最常见的癌症中排名第4，也是导致癌症死亡的第4 大原因。2018 年，全球估计有57.0 万例确诊病例，导致31.1万人死亡。其中近85%的死亡发生在发展中国家或欠发达国家［28］。大多数HPV 感染会自动清除，但特殊HPV 毒株的持续感染可能是致宫颈癌的重要独立危险因素［29］。HPV的E7 和E6 癌基因整合到宿主基因组中被认为是宫颈癌发生发展的关键步骤［30］，因其抑制了p53 以及Rb 肿瘤抑制基因的表达。

乳杆菌对预防HPV 感染起到一定作用。一方面，阴道内低pH 环境本身可抑制条件致病菌生长而减少HPV 感染概率，H2O2可以催化过氧化物酶产生次氯酸盐，从而阻止HPV 病毒在宫颈上皮细胞中的定植和生长。另一方面，通过刺激宿主细胞分泌促炎细胞因子或介导生长因子功能来参与肿瘤过程［31］。李秀真等［32］发现乳杆菌可诱导巨噬细胞、自然杀伤细胞产生肿瘤坏死因子，促进小鼠宫颈鳞癌U14细胞凋亡而发挥抗肿瘤效应。羟基羧酸受体1（HCAR1）参与调解乳酸转运，HCAR1 促进胰腺癌细胞生长和转移，对HER2 阳性和三阴性乳腺癌细胞生存也是必需的［33-34］。Wagner 等［35］在宫颈癌细胞系中的研究结果显示存在于宫颈的乳酸可能通过HCAR1 参与细胞DNA 损伤修复过程以及宫颈癌细胞对抗癌治疗的耐药性。

3 阴道微生态与其他疾病

此外，阴道微生物菌群失调还可能与早产胎膜早破之间存在关联［36］。邓芯茹等［37］发现，与正常妊娠女性相比，早产及胎膜早破孕妇的支原体感染率明显增高。佟玉和邵小光［38］对220 例晚期妊娠产检单胎孕妇采集阴道分泌物进行检测，微生态失调组pH 高于微生态正常组；微生态失调组胎膜早破、胎儿窘迫、早产、低体质量儿发生率高于微生态正常组。

综上所述，微生态平衡对女性健康至关重要。目前已有研究开始关注如何通过调节肠道菌群来达到治疗疾病的目的，但在阴道微生态领域尚无有高级别的研究成果。深入探讨微生态在女性生殖相关疾病中的作用及机制，可能为相关疾病治疗提供新的思路和契机。