血瘀证与膜性肾病*

潘可，胡维，向少伟

1.广西中医药大学，广西 南宁 530000；2.广西中医药大学附属瑞康医院，广西 南宁 530000

膜性肾病（membranous nephropathy，MN）是一种以肾小球毛细血管基底膜上皮细胞下免疫复合物沉积伴弥漫增厚为特征的肾小球疾病［1］。膜性肾病西医治疗以抗炎、抑制免疫损伤为主要方法，常用药物为激素及免疫抑制剂，但长期使用可出现较多不良反应。中医认为，膜性肾病病位在脾、肾二脏，基本病机为脾肾亏虚，血瘀在膜性肾病发病机制中占有重要地位，活血化瘀法应贯穿始终。血瘀证即血行受阻、停滞，血液壅积于脉道或脏腑内，膜性肾病常出现的高凝状态、血栓栓塞并发症、高脂血症与中医血瘀证契合，肾脏病理表现的免疫复合物沉积、肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）增厚、足细胞足突融合、钉突结构形成、肾小球硬化等可归属于微观辨证下的“血瘀证”。笔者将血瘀证与膜性肾病关系综述如下。

1 膜性肾病血瘀证

1.1 膜性肾病微观病理改变与血瘀证正常情况下，基底膜不仅能维持肾小球的正常结构、固定邻近细胞，也构成了肾小球的滤过屏障，肾小球滤过屏障功能的正常发挥可防止中、大分子蛋白的漏出。在膜性肾病组织病理学中，光镜下可观察到嗜复红蛋白在上肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）皮下的沉积，电镜下可观察到电子致密物的沉积，合并GBM的弥漫增厚，沉积的免疫复合物相当于“离经之血”，此类病理现象可看作中医“瘀血”的形成并壅滞于局部，已有医家提出了此类观点，如陈以平教授将中医宏观辨证与肾脏病理学的微观认识相结合，创新性地提出了“微观辨证”学说，认为免疫复合物在上皮下沉积、基底膜增厚等病理变化当归于中医微观辨证之“瘀血”证［2］。洪钦国教授认为，膜性肾病免疫复合物的沉积、基底膜的增厚、细胞增殖、系膜基质增多及晚期肾小球硬化等病理变化均属于中医微观辨证之“肾络癥瘕”，属于“血瘀”范畴［3］。现代医学研究发现，膜性肾病GBM上皮细胞下沉积的免疫复合物可进一步激活补体，形成膜攻击复合物C5b-9，造成了肾小球滤过屏障功能的损害，临床上患者出现大量蛋白尿，与中医瘀血停滞日久，化为内邪致疾病加重的理论相似，可影响人体气、血、水功能的发挥及代谢。田耘等［4］研究发现，膜性肾病病理分期越高，出现血瘀证的可能性越大，因为现代肾脏病理学是根据免疫复合物沉积数量及基底膜增厚的程度对膜性肾病进行病理分期的，往往免疫复合物沉积数量越多、基底膜增厚程度越重，病理分期越高。而肾病病理分期越高，血瘀程度越重，间接体现了膜性肾病微观病变与血瘀证的联系。

1.2 膜性肾病高凝状态与血瘀证血栓栓塞是膜性肾病常出现的并发症，Kerlin等［5］的一项研究发现，成人MN肾静脉血栓的发病率可高达37%，而膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）、微小病变肾病（minimal change disease，MCD）、局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）3种肾小球病变累计肾静脉血栓发病率仅为24%，表明膜性肾病有较大风险出现血栓栓塞并发症。高凝状态为导致血栓栓塞发生的主要原因，膜性肾病高凝状态形成机制复杂，与机体凝血及纤溶系统功能失常、血小板活化、低蛋白血症、高黏血症、血脂异常、长期使用激素等均有一定关系［6］。现代医学认为，血液在血管内凝固或其他成分凝集形成固体块称为血栓，若血栓完全或部分脱落，随血液流动到较狭窄血管处引起管腔阻塞则称为栓塞，可致相应器官循环障碍、缺血引起病变，如肺栓塞、脑栓塞等。从中医来说，正常情况下血液循行人体经脉在全身流畅运行，营养五脏六腑。若经络阻塞，瘀血形成，血行受阻，则相应脏腑无法得到足够的营血充养，这与西医血栓栓塞吻合。血瘀证主要有以下表现：唇舌、皮肤有紫暗瘀斑或瘀点，或皮肤甲错，血瘀可致经脉、经络不通，“不通则痛”，特点为痛有定处，瘀血阻滞脉道，血不循经，血溢脉外可显现为出血之象。患者并发肾静脉血栓表现的肋腹痛、腰痛、血尿，并发肢体深静脉血栓表现的肢端疼痛、皮肤色素沉着，并发肺栓塞表现的胸痛、咯血，均可归属于“瘀血”证候。运用活血化瘀中药能有效改善膜性肾病患者高凝状态，降低血栓栓塞事件的发生率，体现了血瘀证与膜性肾病高凝状态及血栓栓塞并发症的密切关系。

1.3 膜性肾病高脂血症与血瘀证膜性肾病常并发脂代谢紊乱，出现高脂血症。中医认为，血脂属人体津液的一部分，具有黏腻、稠着之性，由水谷精微所化生，正常状态下起营养机体的作用。高脂血症发生时脂类代谢失常，过量的血脂可转变为痰浊之邪，血脉中痰浊阻滞，血行受阻，日久可形成瘀血，正如《血证论》所云：“须知痰水之为壅，由瘀血然”，体现了“痰浊”与“血瘀”的密切关系。现代医学发现，血脂含量过高可使血液黏度升高，血流变学发生改变，还会抑制纤维蛋白溶解，血流缓慢导致的局部缺氧造成红细胞刚性增加，变形能力下降，血中胆固醇升高可减少红细胞的表面电荷，这些均促进了红细胞的聚集，导致了高黏血症的形成［7］。高黏血症状态下血流缓慢，脂质易在脉管内沉积，形成粥样斑块，血栓形成机率增大，体现了“痰浊之血即血瘀”的中医理论。

2 中医对膜性肾病血瘀证病因病机的认识

膜性肾病属中医学“水肿”范畴，水肿和血瘀密切相关。《素问·调经论》曰：“瘀血不去，其水乃成”“孙络水溢则经有留血”。水肿病因为肺、脾、肾三脏代谢功能失常，三焦气化不利，致水液运化及代谢失常。水湿停留，三焦水道壅滞，经络瘀阻，瘀血内生。瘀血停滞日久，经脉阻塞，血溢脉外可化为水，使水肿进一步加重。因此，水肿与血瘀相互联系、相互影响，治“瘀”则为治“水”。杨洪涛教授认为，膜性肾病中医病机以“脾肾亏虚”为本，“风、湿、瘀”为标，风湿之邪内侵于肾，蕴结日久，“病久必瘀”，可致肾络壅滞，气血运行不畅［8］。鲁盈教授认为，瘀血贯穿了膜性肾病始终，除传统辨证之外，血液高凝状态、肾小球上皮下免疫复合物沉积及基底膜弥漫性增厚的病理表现均可作为血瘀的微观辨证依据［9］。于春泉教授基于中医络病学说，考虑各种外邪内侵会造成络脉的损伤，而肾的络脉丰富，可致痰湿、瘀血阻滞肾络，肾络不通，肾络瘀阻是贯穿膜性肾病始终的基本病机［10］。宫卫星教授认为，膜性肾病水液代谢障碍可进一步转化为病理产物痰浊，痰浊郁结日久，久病入络，痰瘀互结于内，瘀血形成［11］。冯清清等［12］认为，膜性肾病脾肾两虚日久，气虚不能行，而气为血之帅，气虚推动血行无力，脉中血流缓慢，易形成瘀血。气虚血瘀、肾络癥瘕为膜性肾病患者的显著特点。曹恩泽教授认为，膜性肾病本虚为脾肾亏虚，标实为瘀水互结、湿瘀阻络，膜性肾病气虚无力行血，形成瘀血，瘀血与湿邪交织可致肾络瘀阻。湿邪郁久可化热，湿热阻滞气机，气滞则血瘀［13］。

由上可知，众多医家对膜性肾病血瘀证病因病机的认识不同，但均表明了血瘀证与膜性肾病关系紧密。

3 活血化瘀法在膜性肾病中的应用

邓跃毅［14］教授根据膜性肾病病情轻重不同，提出分阶段治法：疾病初期、病情轻者选用行血祛瘀宣络法，可用当归、赤芍、丹参、川芎等相对温和的活血药；中期为疾病发展阶段，选用活血化瘀通络法，常予活血力量较强的药物，如三七散瘀消肿止痛，配合桃仁、红花、乳香、没药等活血祛瘀；疾病后期，实证者予破血逐瘀搜络法，可用三棱、莪术等破血行气，水蛭、虻虫、地龙等活血消癥、祛痼通络；虚证者，应以补气温阳或滋阴养血为法，祛瘀通络，通补合用。

冼启经等［15］在膜性肾病患者运用激素联合免疫抑制剂治疗的基础上加用活血化瘀利水药物（当归、川芎、茯苓、泽泻、桃仁、丹参、红花、赤芍、大腹皮、地龙），结果发现，活血化瘀法可明显改善膜性肾病患者的血小板（platelet，PLT）、凝血功能及血脂、血浆白蛋白和尿蛋白水平。

黄九香教授认识到气虚和热毒之邪可致膜性肾病血瘀证的形成，在治疗的起始即运用红花注射液和黄芪注射液益气活血，并予水蛭胶囊活血利水。治疗后患者高凝状态明显减轻，血栓和栓塞发生率明显减少，血脂代谢改善，血黏度下降［16］。

董磊［17］以中医络病理论为基础，认为膜性肾病肾脏微循环瘀血为肾络瘀阻的表现，且为膜性肾病的基本病机，自拟补肾活血方（桃仁、红花、茯苓、丹参、水蛭、山萸肉、女贞子、益母草、土鳖虫、莪术等）治疗膜性肾病，该方主要运用桃仁、红花、川芎等活血化瘀药物，宣通肾络，使瘀血得行，又巧妙运用虫类药水蛭、土鳖虫，性走窜善入络，进一步增强逐瘀消癥之功，清除肾络癥瘕，并注意补益肾精，祛瘀而不伤正。并通过临床对照观察证明补肾活血方可以有效提高膜性肾病患者血浆白蛋白、减轻尿蛋白、调节血脂。

高志强［18］结合导师“肾络癥瘕”理论，认为膜性肾病气虚推血运行无力，血行瘀滞，壅塞于肾络中，肾络瘀阻，肾失蒸腾气化功能，津血互化障碍，瘀血痰毒壅滞、蓄积体内，久之则形成“肾络癥瘕”，治疗遵循“络以通为用”，自拟益气通络饮，通、消、补并用，标本兼顾，益气通络，活血消癥。对该方治疗膜性肾病进行了临床疗效观察，发现其对减少蛋白尿、降血脂、改善肾功能、提升血浆白蛋白均具有良好效果。

魏晓娜等［19］认为，肾脏内含有大量络脉组织，膜性肾病病程长，久病可致瘀血内阻于肾络，采用自拟益肾通络方治疗，能提升特发性膜性肾病患者血浆中促进纤维蛋白溶解的组织纤溶酶原激活因子水平，改善肾小球微循环，并能抑制使肾组织缺血缺氧、加重肾小球纤维化的相关因子水平。

张芬芳等［20］认为，特发性膜性肾病以脾肾阳虚为基本病机，脾、肾二脏病变致水液代谢失常，水湿内停影响了气机的通畅，久病入络，可致瘀血阻络，自拟宣通三焦、活血通络方（丹参、川芎、红花、地龙、黄芪、桂枝等），并通过研究发现，宣通三焦、活血通络方可显著降低特发膜性肾病患者的24小时尿蛋白定量、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白水平。

4 单味活血药对膜性肾病血瘀证的治疗作用

4.1 丹参丹参具有活血通经、祛瘀止痛、凉血消痈的功效。《本草纲目》言丹参：“活血，通心包络，治疝痛”。丹参因其显著的活血化瘀作用被广泛运用于心脑血管疾病、肝脏疾病等的治疗中，亦有运用于肾脏疾病中的记载。有研究发现，丹参含有的水溶性有效活性成分丹参多酚酸对降低血小板的聚集率有明显作用，并能影响存在于血小板与内皮细胞的糖蛋白P选择素的表达，抑制其介导中性粒细胞—内皮细胞、中性粒细胞—血小板等细胞间反应，抑制血小板的聚集，发挥其抗血栓的作用［21］。丹参可使患者血液黏滞性下降，抑制血液凝固，拮抗血小板活化因子，并能调节血脂，使微血栓形成受阻，并通过清除自由基、抑制炎性反应等作用，维护肾小球基底膜正常的滤过功能，减少蛋白的漏出［22］。动物实验表明，丹参可使血瘀证大鼠肾组织水通道蛋白-1（aquaporin-1，AQP1）表达增高、肾组织水肿消除，从而改善局部微循环［23］。

4.2 川芎川芎具有行气、活血、开郁、祛风湿的功效。川芎的主要活性成分川芎嗪，不仅有抗血栓形成、保护心脑血管系统的作用，对肾脏也具有保护作用，能抑制肾脏组织细胞凋亡，延缓纤维化进程，减小肾脏损伤［24］。动物实验表明，川芎嗪对膜性肾病大鼠肾小球基底膜增厚及足突融合具有抑制作用，能显著减轻膜性肾病大鼠肾实质细胞的凋亡，并能上调抑制细胞凋亡的B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphomn-2，Bcl-2）蛋白水平，下调促进细胞凋亡的Bax蛋白水平，减少足细胞的凋亡，保护肾脏［25］。川芎嗪能抑制膜性肾病家兔血小板血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的生成和活性，增加血小板环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）含量，抑制血小板内容物的释放，调节血浆和肾纤织血栓素A2/前列腺素I2（prostaglandin I2，PGI2）的平衡，从而稳定血小板，减轻肾小球基底膜损伤，减少蛋白尿，改善肾功能［26］。川芎嗪可改善膜性肾病大鼠微循环，使免疫复合物易于清除、不易沉积，减少膜攻击复合物的形成，减轻足细胞损伤，抑制肾小球基底膜增厚，发挥保护肾脏的作用［27］。祝领旗等［28］通过临床观察发现，川芎嗪注射液能有效减少膜性肾病患者24小时尿蛋白定量，并能使血清白蛋白水平升高，对膜性肾病有一定治疗作用。

4.3 红花红花具有活血通经、散瘀止痛的功效，《本草纲目》描述其：“活血，润燥，止痛，散肿，通经”。有研究发现，红花含有的红花黄色素能使血液透析患者D-二聚体、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白、P-选择素、溶血磷脂酸等指标下降，改善血液高凝状态，抑制血栓形成［29］。陈文军等［30］研究发现，红花黄色素注射液能够降低膜性肾病大鼠蛋白尿、改善血脂代谢、提高血浆蛋白水平，能上调肾组织中具有降解细胞外基质作用的基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平，下调对MMP-9具有抑制作用、促进成纤维细胞及角蛋白细胞等多种细胞因子生长的金属蛋白酶组织抑制因子-1水平，抑制基底膜降解及细胞外基质增生。张宏宇等［31］通过动物实验发现，红花色素不仅能改善凝血指标，降低纤维蛋白原含量，抑制血栓形成，还能有效调节血脂，预防高脂血症及动脉粥样硬化。郝海英［32］在环孢素A联合泼尼松治疗膜性肾病的基础上，加用红花黄色素注射液，发现不仅能明显降低患者24小时尿蛋白定量、调节血脂，还可以促进细胞外基质的降解，保护肾功能。

4.4 水蛭水蛭具有破血消癥、逐瘀通经的功效。现代药理研究表明，水蛭具有抗凝、抗血栓形成、降血脂、改善血液流变学的作用［33］。水蛭中的水蛭素能与血浆中的凝血酶结合，防止凝血过度亢进，抑制血栓形成，减少凝血紊乱导致的肾组织损伤，还具有拮抗炎性介质、抑制肾小球硬化、减轻脂质代谢紊乱介导的肾脏损伤作用［34］。动物实验表明，水蛭醇提物能提高家兔红细胞膜脂和血小板膜脂流动性，从而发挥抗血栓作用［35］。姜鹤林等［36］运用水蛭粉治疗肾病综合征高凝血症40例，表明水蛭对减轻肾病综合征患者的高凝血症有确切疗效，可防止肾小球硬化，保护肾功能。李开龙等［37］通过临床观察发现，口服水蛭素能有效降低特发性膜性肾病患者的尿蛋白，降低三酰甘油、提升高密度脂蛋白水平。

5 结语

血瘀证与膜性肾病发生、发展密切相关，膜性肾病表现无论以本虚为主还是以标实为主，活血化瘀、宣通肾络均应贯穿治疗始终。现代医学也发现，膜性肾病并发的高凝状态、血栓栓塞并发症、高脂血症对患者的治疗效果及预后有较大影响。因此，无论是西医免疫抑制治疗还是中医辨证治疗，配合活血化瘀方药对提高膜性肾病的疗效及改善预后均具有积极意义。目前，膜性肾病血瘀证尚无统一、规范的治疗方法，各医家治法、方药不尽相同。膜性肾病为本虚标实证，本虚为脾肾二脏虚损，标实为血瘀证，但部分医家更重视本虚证的治疗，而忽略了血瘀证，合理选方及加减用药有待进一步规范化、统一化。