中西医结合治疗溃疡性结肠炎研究进展*

彭昊，董筠

1.南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性、非特异性、炎症性疾病，与克罗恩病（Crohn′s disease，CD）同属炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）的范畴。病变多累及结肠、直肠黏膜和黏膜下层，临床以腹痛、腹泻、黏液脓血便为主症，中医属于“久痢”“肠澼”等范畴。我国流行病学资料显示，UC的发病高峰年龄为20～49岁，未见明显性别差异［1］，我国目前UC患病率为11.6/10万，且患病率与发病率逐年升高，成为消化系统领域难治性慢性疾病之一。近年来，中西医均对UC的病因、发病机制、治疗等方面展开深入研究，现对其进展做一综述。

1 西医对溃疡性结肠炎的认识

1.1 病因和发病机制目前尚未发现UC明确的病因，其发生发展可能和遗传、免疫、环境、心理、肠道微生态等因素相关。遗传易感者在上述一种或多种因素的作用下导致肠道黏膜屏障受损，诱发异常免疫反应，进展成为溃疡性结肠炎或其他疾病。

1.1.1 遗传因素 UC发病存在家族聚集性，约12%的UC患者具有IBD家族史［2］。不同种族的UC患者发病率也存在差异［3］，如白种人发病率高于黑种人和黄种人，犹太人发病率是非犹太人发病率的3倍以上［4］。UC发病还具有遗传易感性［5］，其发病主要在于基因，当人体内的某些基因或表达、或突变、或缺失时，UC的易感性将极度增高。有研究发现［6］，人类淋巴细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因在3 200例IBD中高度表达，其中HLAI、Ⅱ类分子为抗原递呈分子，可选择性联合抗原肽段，再转移到细胞表面，被T细胞识别后启动免疫反应。此外，人体XBP1基因变异、MUC2基因缺失，都能引起内质网（Endoplasmic reticulum，ER）应激反应，不能分泌黏液保护肠道黏膜，最终诱发UC。ECM1基因［7］缺失时会影响肠道上皮细胞完整性，从而引起UC发病。miRNA［8］可影响肠上皮细胞异常凋亡，破坏肠黏膜完整性及肠道屏障，从而使炎症反应加重。

1.1.3 环境因素 ANANTHAKRISHNAN A N［9］研究发现，某些食物成分可能会导致肠内炎性介质和炎性因子的波动，或造成肠道菌群紊乱，从而引起肠道炎症。高糖、动物脂肪、蛋奶制品等的摄入增加，都有可能成为UC发生的危险因素。西方研究提示，吸烟使CD风险增加，但可以降低UC发生的风险，可能的机制是吸烟调节T细胞、单核巨噬细胞功能和Th1/Th2免疫平衡，对肠道炎症改善有一定作用。目前尚未发现与UC发病直接相关的感染因子，但有关研究表明，UC患儿应用抗生素能够预防发病和诱导症状缓解。UC患者中有30%以上曾受巨细胞病毒感染［10］，病情越重概率越高。临床中，部分UC患者也常伴幽门螺旋杆菌感染，但两者之间是否存在关联性，尚缺乏大数据的研究证实。

1.1.4 心理因素 研究发现，精神心理障碍可能加重UC患者肠道炎性反应［11］，或使UC患者腹痛、乏力等躯体症状和类腹泻的肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）样症状迁延反复。同样，由于“脑-肠轴”的双向作用，UC患者也有可能出现焦虑、抑郁等精神心理障碍。临床中对UC患者进行心理测评，依据心理状态进行适当的心理干预或药物治疗，可有效减少疾病活动、胃肠道症状，提升患者生活质量。

1.1.5 菌群失调 肠道菌群是人体最丰富的微生物群，发现的主要细菌为厚壁菌门（49%）、拟杆菌门（23%）、变形杆菌门（21%）和放线菌门（5%），其中，前两者在健康人的肠道菌群中居主导地位，在IBD患者的肠道菌群中却明显减少。近年来，大量实验表明，菌群失调是UC发病的重要环节之一，“菌-肠-脑轴”［12］或成为阐释UC发病机制的突破点。

1.2 西医治疗进展共识意见提出，UC的治疗目标是诱导并维持临床缓解及黏膜愈合、防治并发症、改善生命质量并长期管理［13］。DULAIP S等［14］支持“达标治疗”的原则，即在缓解症状、恢复生活质量的同时，追求组织学缓解和内镜缓解（黏膜愈合），其中实现内镜缓解是核心概念。

1.2.1 氨基水杨酸类药物 主要用于活动期轻、中度或缓解期维持的UC患者，主要包括柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SASP）和5-氨基水杨酸制剂（5-aminosalicylic acid，5-ASA）两类。两类药物具有类似的作用机制，即抑制肠道过氧化酶，调控炎性因子水平，清除肠道自由基，减少黏膜刺激等［15］。药物疗效与到达病变部位的药物浓度相关，因此，若UC患者病变仅局限于直肠时，建议局部使用栓剂或（和）灌肠剂，配合药物口服效果更佳。目前，尚无明确证据证实5-ASA疗效显著优于SASP，但其不良反应和不良事故发生率更低。

1.2.2 糖皮质激素 主要用于活动期中、重度或难治性的UC患者，该类药物可通过阻断多种炎性介质释放来抑制炎症反应。但因其维持缓解效果不显著，长期使用可能引起感染、免疫功能障碍、骨质疏松、消化系统溃疡等严重不良反应，故仅用于疾病的诱导缓解。临床症状缓解后，应逐渐缓慢地减量至停药。若出现激素抵抗或激素依赖，则应调整治疗方案，如免疫抑制剂或英夫利西单抗（infliximab，IFX）或手术治疗。

1.2.3 免疫抑制剂 主要用于ASA类、激素无效或激素依赖、激素抵抗时，常见的免疫抑制剂有：①抗代谢的巯嘌呤类药物（mercaptopurine，MP），包括硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）、6-巯基嘌呤（6-mercaptopurine，6-MP）和甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。其中前两者较为常用，口服后经酶解生成6-硫鸟嘌呤核苷酸诱导T细胞凋亡，从而抑制T细胞增殖，调节免疫。由于服药至少3个月才能达到稳定的血药浓度，因此常用于激素或IFX诱导缓解后的维持治疗，或与糖皮质激素合用诱导缓解。硫唑嘌呤不良反应发生率高达31% ～45%，最主要的是骨髓抑制，故临床中常需要审慎选用。MTX可在硫唑嘌呤干预无效时使用，但其在诱导缓解和维持缓解方面仍存在争议，多数医者均不建议单一使用。②微生物代谢产物，包括环孢素（cyclosporine A，CsA）和他克莫司（tacrolimus），两者的作用机理、短期疗效与安全性类似［13，16］。CsA能抑制某些炎性因子的合成，是钙调磷酸酶抑制剂的一种。其起效快，短期有效率可达60% ～80%，但长期复发率较高，易出现多毛、震颤、胃肠道不适、肾毒性等不良反应，故建议在服用该药物期间定期检测血药浓度，监测不良反应，待症状缓解后，逐渐过渡至硫唑嘌呤等药物维持，一般口服时间不超过6个月。

（3）成人和儿童酚类非致癌指数分别为4.77×10-2和 1.02×10-1，均低于 UE EPA规定相应标准参考值。通过口-小麦、玉米和果蔬对人体健康所造成的非致癌危害分别为 1.79×10-2~4.26×10-2 、 1.98×10-2~3.53×10-2 和 1.01×10-2~2.41×10-2。NP、BPA和OP各自对人体造成的非致癌风险分别为 3.00×10-2~6.60×10-2、1.56×10-2~3.09×10-2和 2.20×10-3~5.16×10-3。

1.2.4 生物制剂 当重度UC静脉激素抵抗或免疫抑制剂无效、不耐受或活动期UC伴严重肠外表现时，可酌情使用生物制剂。主要是TNF-α，如IFX、阿达木单抗等。其作用机制为TNF-α单抗与TNF-α结合形成免疫复合物阻断炎症反应，诱导炎性细胞凋亡，促进黏膜修复［16］。与传统药物相比，生物制剂疗效更优，不良反应较少，患者耐受度高，但费用较昂贵，故临床全面应用尚存在阻力。

1.2.5 微生态制剂 菌群失调是UC发病的重要环节，微生态制剂可改善肠道微环境紊乱、抑制有害病菌生长、调节肠黏膜免疫作用及肠道屏障功能，从而控制肠道炎症及维持缓解。目前，临床中常使用双歧杆菌、乳酸杆菌、各种混合共生菌等微生态制剂联合作为UC的辅助治疗，但由于不同益生菌作用机理不同，因此，依据个体特定的内源性肠道菌群组成特点，选择靶向益生菌，将是未来一段时间内的研究方向。

1.2.6 非药物治疗 粪菌移植（fecal microbiota tiansplantation，FTM）是将健康供体粪便中的肠道菌群移植到UC患者的胃肠道内，以期建立正常的肠道微生态环境。一项前瞻性队列研究［17］对98名轻中度UC患者进行传统治疗（A组）12周后，将未缓解的患者依据其意愿分为传统治疗B组、FMT1组和FMT2组。结果显示，ASA类药物加FTM治疗诱导UC缓解率明显高于ASA类药物加糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗，且不良反应率更低。

干细胞移植可替代机体原有的造血干细胞重建造血和免疫功能，也有助于修复损伤的结肠黏膜，是治疗UC的关键。研究证实［18］，干细胞移植能够改善UC大鼠结肠黏膜的充血、水肿、糜烂、溃疡的程度，使病情得到改善。

高压氧（Hyperbaric oxygen，HBO）疗法，指将UC患者置于高压纯氧仓环境，使其吸收氧气，通过减轻炎症反应、改善黏膜缺氧、抑制氧化应激、促进干细胞分化、促进伤口愈合等［19］机制达到治疗目的。

1.2.7 手术治疗 当UC患者出现穿孔、大出血或癌变时，需及时采取手术治疗。当重度UC内科治疗效果不明显，或药物不良反应危及患者生命等均可考虑手术治疗。

2 中医对溃疡性结肠炎的认识

2.1 病因病机中医学并没有关于溃疡性结肠炎病名的记载，但根据其腹痛、腹泻、黏液脓血便等临床症状及迁延难愈易复发的疾病特点，可将其归属于中医学“久痢”“痢疾”“泄泻”“休息痢”“肠澼”“肠风”等范畴。一般认为，其发病基础是脾胃虚弱，诱导因素为感受外邪或饮食、情志的异常。现代医家认为，UC的病机是在素体禀赋不足、脾肾虚弱的基础上，湿、热、瘀、毒、痰等邪搏结于肠腑，使气血运行不畅，血败肉腐，肠络损伤，发为此病。病位在大肠，与脾、肝、肾、肺诸脏的功能失调有关。

2.2 中医药治疗现状

2.2.1 辨证论治 丁洪汇［20］以芍药汤加减治疗湿热内蕴证UC，治愈率（47.4%）和有效率（94.7%）均明显高于对照组，且UC患者的临床症状及黏膜愈合情况均得到改善。多项研究证实［21-22］，芍药汤可减轻小鼠体内血清TNF-α、IL-6、IL-4、内皮素（endothelin，ET）含量，减轻肠道组织损伤及炎症反应，保护和修复肠道黏膜。

研究发现［23-25］，白头翁汤联合美沙拉嗪治疗可降低热毒炽盛型UC患者血清中TNF-α、IL-17、IL-23水平，从而抑制炎症反应。参苓白术散、芪仙苡酱煎对脾虚湿蕴型UC患者的不适症状和黏膜损伤有改善作用。

张炜娟［26］用乌梅丸联合美沙拉嗪治疗寒热错杂UC，有效率为90%，明显高于美沙拉嗪单用的70%，且复发率（5%）更低。雷娜等［27］研究发现，槐花散合桃花汤加减可诱导活动期寒热错杂型UC缓解，并能调节炎症因子表达和免疫功能，减轻炎症反应，促进黏膜愈合，减少复发，其疗效优于5-ASA/糖皮质激素的西医治疗方案。

近来研究表明［28］，痛泻要方可抑制炎性促进因子IFN-γ和IL-17的表达，提高炎性抑制因子IL-4和IL-10的水平，促使炎性平衡，从而发挥肝郁脾虚型UC的治疗作用。四神丸加减可治疗脾肾阳虚型UC，其作用机制可能是通过调控Toll样受体（toll-like receptors，TLR）［29］、NF-кB信号通路［30］而抑制炎性反应，或通过调控IL-4、IL-3、IL-1β等炎性因子的表达，来调节Th1/Th2免疫平衡［31］。

叶柏教授认为，阴火的形成与UC的发生密切相关，且起作用影响UC全过程，故常拟驻车丸加减治疗阴血亏虚UC。

2.2.2 分期论治 沈洪等［32］随机选取204名UC患者，给予111例试验组中药分期序贯治疗，即活动期用清肠化湿方口服配合中药灌肠，缓解期予扶正清肠方口服。对照组为美沙拉嗪（活动期1 g，每日1次，缓解期0.5 g，每日3次）。总疗程24周。结果显示，中药分期序贯治疗UC患者的缓解率为77.5%，高于对照组美沙拉嗪（74.2%）；复发率（8.1%）低于对照组（23.3%），从而证实，中药序贯治疗能够有效诱导UC缓解，并防止其复发。

任青伟等［33］提出，“调天癸、清热毒”的中药分期序贯方案，即活动期以“清热毒”为法，予败毒理肠汤；缓解期以“调天癸”为法，依据天癸或至液阻滞、或至神不和、或至气虚弱不同而形成的脾胃湿阻证、或肝脾失调证、或脾肾亏损证，分别采用加味葛根芩连汤、或抑肝扶脾汤、或理中丸合四神丸加减治疗，以调液、和神、益气，疗程共24周。对照组为美沙拉嗪（活动期1 g，每日1次，缓解期0.5 g，每日3次）。结果显示，分期序贯方案复发率（18.18%）低于对照组（35.48%），说明该分期序贯疗法具有较好的远期疗效。

张小萍认为，UC病以脾胃虚弱为本，湿热瘀毒、肝郁气滞为标。自拟张氏溃结I-4号方进行活动期及缓解期的分期治疗，效果显著［34］。

2.2.3 专方专药 沈洪教授认为，UC病机以湿热蕴积肠道为主，以芍药汤化裁，创立清肠化湿方，该方由黄连、黄芩、白头翁、炒当归、炒白芍、木香、肉桂、生地榆、白蔹、生甘草等药物组成［35］，有抑制炎症反应、促进溃疡愈合等功效［36-37］。

李军祥教授认为，UC发病以脾胃虚弱为本，以湿热蕴肠、瘀血阻络、气血失调为标，创制清肠温中方，该方由黄连、炮姜、苦参、青黛、木香、三七、地榆炭、炙甘草组成，并随症加减［38］。研究证实［39］，治疗寒热错杂、湿热瘀阻型轻中度UC患者时，该方的有效率与美沙拉嗪单用无显著差异，但能够提高UC患者的生活质量，降低疾病活动度。此外，黄芪仙鹤草汤（黄芪、仙鹤草、白术、乌梅、细辛、五倍子等）［40］可下调UC患者血清中的TNF-α、IL-6的水平。2.2.4 中药灌肠 中药保留灌肠因具有药物可直达病灶而促进溃疡愈合、药物生物利用度和治愈率高、不良反应小，避免肝脏代谢等优点，成为中医药治疗UC的重要手段。

乔鑫等［41］将68例活动期UC患者随机分成两组，对照组予以柳氮磺胺吡啶口服，观察组在此基础上加予清热解毒生肌汤（生黄芪20 g，白头翁15 g，黄柏、红藤、秦皮、地榆、制乳香、没药、白及、儿茶、煅石膏、五倍子、枯矾各10 g，槐花5 g，黄连、三七粉各3 g），每日1次，疗程为2周。结果显示，观察组有效率（91.18%）高于对照组（70.59%），差异有统计学意义，同时，在症状改善、肠道黏膜修复、炎性因子水平改善等方面，优于单用柳氮磺胺吡啶口服。

此外，研究发现［42-43］，清热燥湿方（苦参15 g，黄芩15 g，白头翁20 g，地榆20 g，白及12 g，石榴皮15 g，五倍子15 g）保留灌肠更能稳定UC大鼠体内Th1/Th2的动态平衡，抗炎机制强于柳氮磺胺吡啶。自拟溃结灌肠方（荔枝草30 g，茜草炭10 g，紫草15 g，五倍子5 g）可抑制炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF-α的释放，而减轻炎症反应。

2.2.5 针灸治疗 针灸治疗是中医外治UC的方法之一。薛丹等［44］将100例UC患者随机均分为两组，针灸组给予俞募配穴法（取穴：大肠俞、天枢、胃俞、中脘、脾俞、章门），配合TDP灯照射，每日1次，10次1个疗程，共4个疗程。对照组为美沙拉嗪0.5 g，每日3次口服。另选择50名健康自愿者为空白对照组。结果发现，俞募配穴温针灸疗法在改善UC患者不适症状、促进黏膜修复等方面的效果与美沙拉嗪相近。赵岩等［45］研究发现，美沙拉嗪联合温针灸治疗UC的有效率（96.4%）明显高于美沙拉嗪单用（75.0%）。其作用机制可能是，美沙拉嗪联合温针灸能够调控炎性因子TNF-α、IL-1β和IL-10的表达。此外，针灸配合中药口服或灌肠治疗，能够有效提高UC患者的近远期疗效［46-47］。

3 结语

近年来，关于UC的病因及发病机制的探讨愈发广泛和深入，并取得了较大进展。如前文所述，从UC的遗传易感因素着手，探讨特定作用靶点，或许是将来一段时间的研究热点。“脑-肠-肠道菌群轴”观点已逐步完善，粪菌移植、微生态制剂等方法也逐渐应用于临床。研究证实，中医、西医治疗UC均具备独特的优势，中西医结合治疗效果更佳，但仍有一些问题值得我们探讨。治疗过程中，中西医药物，尤其是中药对UC的药理学机制和作用靶点仍有待挖掘及更新。中医的证候研究尚缺乏大样本、多中心的数据比对。如大部分研究采用有效率和缓解率作为疗效判定标准，对复发和不良事件的发生缺少长时间的追踪和关注。临床治疗中，患者症状可以得到缓解，但黏膜愈合和组织学缓解，如何优化治疗方案，需进一步探索研究。