谈勇治疗卵巢储备功能减退经验探析*

王如芯，谈勇，胡溢清

南京中医药大学附属医院 江苏南京 210029

卵巢储备功能指卵巢内所存有的卵泡的数量与质量，是衡量女性生育力的指标之一。卵巢储备功能减退（Diminished Ovarian Reserve ，DOR）即指由于年龄、遗传因素、医源性或手术导致的卵巢内卵泡数量与质量的下降。西医对于卵巢储备功能减退的治疗主要是激素补充治疗（HRT）缓解低雌激素症状，免疫治疗、辅助生殖技术、卵巢冷冻移植技术等促进生育[1]，但长期使用激素治疗安全性难免令患者担忧。部分DOR患者的卵巢储备功能会逐渐下降，发展为早发性卵巢功能不全甚至卵巢早衰，部分患者会出现卵巢功能的短暂性恢复[2]。卵巢储备功能减退进一步发展到早衰的过程中，采取治疗措施延缓进程与中医学中“治未病”[3]的理念相吻合，也需要中医药发挥其独特的作用。南京中医药大学谈勇教授，师从国医大师夏桂成，从事中医妇科学临床与教学工作30余载，对女性生殖内分泌疾病的治疗有丰富的经验和独特的见解，本文即介绍谈勇教授中西医结合治疗卵巢储功能减退的经验，为该疾病的诊治提供思路。

滋阴补阳，序贯治疗

滋阴补阳方序贯治疗是指谈勇教授继承国医大师夏桂成教授调整月经周期节律理论，结合现代医学女性生殖内分泌特点，将“月经七期”简化分期成“经后、经前二期”，并根据生理时期不同有侧重的调补肾中阴阳的治疗方法。《傅青主女科·年未老经水断》:“有年未至七七而经水先断……然则经水早断，似乎肾水衰涸”[4]。傅青主将妇女月经胎产疾病责之于肾[5]。肾水不足为卵巢储备功能减退的病机之本，肾藏精，主生殖，恰逢经后期阴长阳消，卵泡、内膜皆为阴质，生长消耗肾阴，故经后期主治滋阴，方用滋阴方加减，方中主要药物:生地黄、山萸肉、炙龟板、炒当归、炒白芍、菟丝子，滋阴养血、补肾填精，以助卵泡及子宫内膜生长。经前期阳长阴消，卵子排出、孕卵着床均需阳气鼓动，故经前期主治助阳，方用助阳方加减，方中主要药物:川断、菟丝子、杜仲、槲寄生、仙灵脾、党参、熟地黄等，温肾助阳、扶助阳气，以助卵泡排出、孕卵着床。此滋阴补阳方序贯调补肾中阴阳，调整气血阴阳转化，与西医雌孕序贯治疗有异曲同工之妙。有实验研究表明，滋阴补阳方序贯可以改善卵巢储备功能减退大鼠模型血清促卵泡生成素、促黄体生成素、雌二醇、抗苗勒式管激素、转化生长因子-β1、抑制素B水平，上调卵巢Smad2、Smad3 mRNA的表达，下调Smad7 mRNA的表达，从而改善大鼠卵巢储备功能[6]。

1 宁心安神，调整节律

卵巢储备功能减退的临床症状除外月经改变，还可能出现失眠多梦、头晕心悸、心烦易怒等心神症状。心为五脏之主，主神明，心火下温于肾，使肾水不寒，肾水上济于心，使心火不亢。谈教授在滋阴补阳方序贯的基础上，添加益肾宁心的药物如:炙龟板、补骨脂、钩藤、茯神、炒枣仁、合欢皮、夜交藤等改善卵巢储备功能患者出现的腰膝酸软、头晕心悸、潮热盗汗、失眠多梦等心肾不交症状。《素问·评热病论》:“月事不来者，胞脉闭也。胞脉者，属心而络于胞中。今气上迫肺，心气不得下通，故月事不来也”。由此可见心为君主之官，主宰脏腑功能，对女性月经的调控起重要作用。心作为“心（脑）-肾-子宫轴”中重要的一环，与西医“下丘脑-垂体-卵巢轴”中下丘脑、垂体地位相当。宁心益肾，调整心肾之间的阴阳动静关系，对女子月经调畅有重大意义。宁心之余，对于心火偏亢患者，当予清心，可用药物如青龙齿、莲子心、珍珠粉、水牛角等。清心火不仅可辅助心阴心水使心火下降，还可上升滋养心阴，恢复心-肾-子宫轴功能[7]。

2 疏肝健脾，活血调经

《傅青主女科·年未老经水断》:“有年未至七七而经水先断，人以为血枯经闭也，谁知是心肝脾之气郁乎”。除心肾外，谈教授同时重视调护肝脾之功。肝藏血，体阴用阳，肝肾同源，肾阴不足影响肝阴，水不涵木，而致肝阳上亢等头晕、烦躁、性急易怒等症状，可用钩藤、石决明、黄芩、焦栀子等平抑肝阳。若兼有肝郁，则少许配伍绿萼梅、郁金、月季花等疏肝解郁。不可过用辛温偏燥药物，以免耗伤阴液。脾为后天之本，运化水谷，化生气血，后天不生无以滋先天，气血不足无以充血海，而致月经量少、食少便溏等症状，可加以太子参、白术、山药、茯苓、焦六曲等药物健脾益气，顾护脾胃。若脾虚夹湿，加以薏苡仁、白扁豆等健脾化湿。谈教授仿香砂六君子组方之意，平衡健脾与滋阴，避免健脾有碍复阴、滋阴损伤脾运。肝失疏泄，脾失健运，气血不调，冲任不畅，经血瘀滞胞宫，而致月经改变。谈师重视血瘀的致病作用，经期经血不畅、色黯、血块偏多者，加以丹参、赤芍、当归等药物活血调经以助经血顺畅排出；经间排卵期排卵不畅、合并未破裂卵泡黄素化综合征 （luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）患者，加以当归、赤芍、红花、五灵脂、菟丝子、川断、鹿角片等补肾活血药物以助卵泡 排出[8]。

3 心理疏导，顺应天时

现代女性面临社会压力日益增长，面对工作、家庭及生育的压力，女性易产生紧张、焦虑、抑郁等心理应激、情志异常，长期的处于心理应激状态，刺激机体产生生理应激状态，影响卵巢功能、子宫内膜容受性[9]，更加降低了患者生育率，从而恶性循环。有实验研究表明[10]，心理应激程度越强，HPA轴功能越亢奋，对HPO轴抑制越明显，使小鼠性激素分泌紊乱，卵泡发育异常，导致卵巢储备功能下降。故在卵巢储备功能减退患者的治疗中，谈教授尤重心理疏导。在患者的就诊过程中，轻言细语、注重保护患者隐私，引用成功案例为患者建立信心，为患者纾解心理压力，缓和患者心理应激状态。中医学讲究“天人合一，顺应天时”，落在实际即劝诫患者“日出而作，日落而息”，规律生活作息，避免熬夜，顺应时节增添衣物，避免过食生冷，适当锻炼等，从生活细节处入手增加药物治疗的效果。

4 中西结合，助孕种子

谈教授师古而不泥古，善于结合西医治疗手段。对于卵巢储备功能减退患者，脱氢表雄酮（DHEA）可通过促进卵泡膜细胞、颗粒细胞合成雌激素，提高下丘脑-垂体生殖轴对卵巢的刺激，促进卵泡发育，改善卵母细胞质量，提高卵巢储备功能[11]。有随机研究显示，使用DHEA治疗后卵巢体积增加，窦卵泡数增多。生长激素可通过生长激素受体直接影响卵巢，刺激小卵泡生长，抑制卵泡闭锁，促进卵母细胞成熟，易化排卵，改善卵母细胞质量；还可直接或间接调节雌孕激素水平[12]。排除相关应用禁忌，适当运用重组人生长激素可以提高患者卵巢储备功能，促进生育。辅酶Q10通过清除自由基、抑制细胞凋亡，改善线粒体功能，改善卵母细胞质量和卵巢功能[13]。对于经过一段时间治疗卵巢功能有所改善的患者，谈教授鼓励行自然周期卵泡监测或药物促排卵，并指导同房。对于年龄偏大、卵巢储备功能较差的有生育需求的患者，谈教授主张中医治疗的同时，抓住时机，采用辅助生殖技术促进生育。有临床研究表明，在进行人工授精辅助生殖治疗前及治疗过程中使用滋阴补阳方序贯法能显著增加子宫内膜厚度，改善子宫内膜容受性，提高抱婴率[14]；在体外受精-胚胎移植辅助生殖治疗前及过程中，滋阴补阳方序贯可以显著提高卵子质量，增加优质胚胎数，从而提高妊娠率[15]。

验案举隅

患者吴某，女，出生年月：1990年5月。初诊时间：2018年3月22日。

患者因“未避孕未孕3年余”就诊于江苏省中医院生殖医学科门诊。现病史：患者2015年初结婚，婚后性生活正常，未避孕至今未孕。2016年于外院查输卵管通畅造影示双侧输卵管通畅。2017年初曾于外院查基础性激素示：抗苗勒氏管激素（AMH）：0.45ng/ml，促卵泡生成素（FSH）：14.97mIU/mL，促黄体生成素（LH）：3.22mIU/mL，外院予芬吗通治疗1周期后，监测卵泡2周期均见优势卵泡排出，来曲唑促排卵2周期均出现优势卵泡黄素化。既往史：2017年7月于外院行宫腔镜下子宫内膜息肉摘除术，术后病理示：子宫内膜腺体呈月经期样改变。月经史：14岁初潮，月经尚规律，7/26d，量中等，色暗红，血块较多，痛经隐隐，尚能耐受，经行腰酸。末次月经：2018年3月17日，量色质同平素。婚育史：0-0-0-0。就诊刻下：月经周期第6天，月经将净，腰酸隐隐，夜寐欠安，多梦易醒，舌红，苔薄黄，脉细。妇科检查：未见明显异常。辅助检查：经阴道三维超声示：双侧卵巢储备功能尚可，双侧卵巢间质血流速明显偏低，内膜：5mm，左侧卵巢储备：5枚，卵泡：14mm*6mm，右侧卵巢储备：4枚。中医诊断：不孕症，证型：肾虚血瘀证；西医诊断：原发性不孕症，卵巢储备功能减退。治疗上按经后期论治，予滋阴方加减，处方：炒白芍、菟丝子、墨旱莲、夜交藤各12g，生地黄、茯苓、丹参、当归、炒谷芽、茯神、炒枣仁各10g，女贞子、山药、龟板各15g，莲子心、炙甘草各5g，7付。嘱患者行卵泡监测，并嘱男方行常规精液检查。

二诊：2018年4月8日，经周第23天，服药后睡眠质量改善。辅助检查：阴道B超示：内膜：9.9mm，左侧卵巢储备5枚，卵泡10mm*6mm，右侧卵巢储备6枚。男方精液检查未见明显异常。处理：按经前期论治，与补阳方加减，处方：续断、党参、鹿角霜15g，菟丝子、白芍、杜仲、茯苓各12g，槲寄生、仙灵脾、覆盆子、肉苁蓉各10g，熟地8g，甘草5g，7付。嘱患者月经未至则验孕，若月经来潮则月经周期第2-3天查基础性激素。

三诊：2018年4月20日，末次月经：4月10日，7日净，量中等，色暗红，无明显血块，痛经可耐受。刻诊：经周第11天，右下腹刺痛隐隐，头晕乏力。辅助检查：2018年4月12日查基础性激素示：雌二醇（E2）：46ng/ml，FSH：9.15mIU/mL，LH：2.8mIU/mL，当日阴道B超示：内膜：8.9mm，右侧见优势卵泡21mm*16mm。处理：予经间方加减，处方：续断15g，干地龙、赤芍、鹿角片各12g，炒白术、川芎、牡丹皮、丹参、菟丝子、炒薏苡仁、当归各10g，红花、柴胡各8g，3付。并指导同房。

四诊：2018年4月23日，经周第14日，近2日带下增多，见透明拉丝样。辅助检查：阴道B超示：内膜10.1mm，右侧优势卵泡已排，子宫后方少量积液。处理：予补阳方加减，处方：续断、党参、鹿角霜各15g，菟丝子、白芍、杜仲、茯苓各12g，槲寄生、仙灵脾各10g，熟地8g，甘草5g，14付。予地屈孕酮10mg，2次/d ，每次1片。

患者该周期诱导排卵后指导同房未孕，月经来潮后予滋阴补阳方序贯结合辨证加减治疗2周期，复查基础性激素E2：34ng/mL，FSH：10.01mIU/mL，LH：2.88mIU/mL，AMH：1.4ng/mL。左侧卵巢储备4～5枚，右侧卵巢储备5～6枚。卵巢储备功能较前改善，遂予行自然周期夫精人工授精助孕治疗，患者成功妊娠，继予中药补肾安胎治疗至其转至产科继续就诊。

按：患者因“未避孕未孕3年余”就诊，结合患者辅助检查考虑诊断为不孕症，卵巢储备功能减退。患者经量中等，色暗红，血块较多，痛经隐隐，尚能耐受，经行腰酸，舌红，苔薄黄，脉细。辨证为肾虚血瘀证，故予滋阴补阳方序贯治疗中加入当归、丹参等药活血调经；结合患者夜寐欠安，多梦易醒，加入龟板、夜交藤、茯神、炒枣仁、莲子心等药益肾宁心，改善睡眠情况。考虑患者既往LUFS（未破裂卵泡黄素化综合征）病史，于经间排卵期加入鹿角霜、干地龙等补肾活血药物，经间期采用补肾活血法干预能提高排卵率，降低LUFS复发率[16]。中药治疗的同时结合西药诱导排卵，尝试自然妊娠失败后继续中药序贯治疗2周期，卵巢储备功能有所改善后，抓住时机，予辅助生殖技术积极助孕，帮助患者成功妊娠。

结语

尽管目前对于卵巢储备功能减退的概念方面存在共识，卵巢储备功能减退的诊断标准仍较模糊[17]。根据欧洲人类辅助生殖协会博洛尼亚会议标准[18]，参考卵巢储备功能试验异常的生物学指标[19]，基础窦卵泡计数（Antral follicle count，AFC）与抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）是卵巢储备功能预测相关性最强的两个独立因素，前者的临界范围为5～7个，后者为0.5～1.1μg/L，两者的下降提示卵巢储备功能的减退。卵巢功能减退的病因复杂，由遗传因素、自身免疫性疾病、酶缺陷、促性腺激素作用障碍、原始卵泡储存过少及卵泡闭锁或耗竭过快、医源性因素、环境因素以及感染其他因素等引起[20]。仍有大多数原因不明，为特发性。卵巢储备功能减退不仅降低女性生育力，对女性的生活质量也造成了严重的影响，无形中加大了女性的心理压力。故在卵巢储备功能减退的治疗中，谈勇教授根据自己多年在治疗女性生殖内分泌疾病中积累的经验，运用滋阴补阳方序贯法，在女性不同的生理时期有侧重的调补肾中阴阳，使气血阴阳转化顺利；并且不拘泥于调周，重视心肝脾三脏及血瘀这一病理因素在女性生理周期中的作用，宁心、疏肝、健脾、活血，辨证论治结合调周法，更好的发挥中药改善相关症状、提高卵巢储备功能的作用；同时不忘“天人合一”的中医之本，重视心理状态对女性生理状态的影响，重视人文关怀；现代中医需要与西医相配合，把握时机，中西医结合治疗，进一步提高患者生育力、改善症状、缓解心理压力，体现现代中医的能量与魅力。