消化内镜下治疗胃静脉曲张的研究进展

周庆南， 郭先文， 张 国(综述)， 梁运啸(审校)

胃静脉曲张(gastric varices,GV)出血是消化道出血的常见原因，发病率和病死率均较高。目前GV出血的治疗尚无完善的指导方针。随着消化内镜技术的迅速发展，国内外出现较多内镜下治疗GV的新方法，本文就此作一综述。

1 GV的病因及发病机制

GV最主要的原因是门静脉高压，约20%的门脉高压患者会出现GV，主要因为门脉系统梗阻和肝硬化，导致门静脉压力升高，进而形成GV[1-2]。GV通过胃左静脉与奇静脉之间或(和)胃静脉与左膈下静脉之间形成分流使血液进入体循环，代偿性降低门静脉压力，分为自发性胃肾分流和自发性脾肾分流[3-4]。另外，孤立性GV常发生于肝功能正常的患者，因门静脉异常或脾静脉血栓所致[5-6]。脾静脉血栓引起胃短静脉血压升高，进而导致胃底黏膜下静脉压力升高，从而形成GV。这些曲张静脉从脾门延伸至胃大弯，将血液分流到闭塞的脾静脉周围，而不通过门体分流[4]。

2 GV的分型

Sarin和Kumar[7]将GV分为胃食管静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)和孤立性GV(isolated gastric varices,IGV)。GOV指食管曲张静脉延伸到胃内，呈绳状柱状；来源于胃左静脉，起源于固有层，与食管静脉曲张有相同的解剖、病理生理和血液来源；又细分为胃食管静脉曲张1型(gastroesophageal varices type 1,GOV1)和胃食管静脉曲张2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)。GOV1指食管静脉曲张沿胃小弯侧延伸，占所有GV的70%以上；GOV2指食管静脉曲张沿大弯侧延伸，占GV的21%[3]。IGV来源于胃短静脉和后胃静脉，起源于黏膜下层，分为孤立性GV1(isolated gastric varices type 1,IGV1)和孤立性GV2(isolated gastric varices type 2,IGV2)。IGV1型指曲张静脉独立位于胃底，占所有GV的8%[8]；IGV2型指曲张静脉位于胃其他部位，占GV的比例更少[9]。IGV1型存在胃肾分流或脾肾分流，其中胃肾分流占85%，多与左肾静脉之间形成分流道[10]，这就导致IGV1更粗，血液流速更高，更易出现大出血。

3 GV的治疗

3.1内镜治疗 GV出血占总静脉曲张出血患者的10%～30%[4]；但GV出血更严重，病死率达30%～50%[9]；并且易反复出血，35%～90%的患者自发性止血后会再发出血[5，11]。由于GV出血的严重性和高复发性，及时、有效地治疗GV尤为重要。目前治疗方案包括药物治疗、内镜治疗、经颈静脉肝内门体分流术、逆行性经静脉球囊栓塞术和外科手术治疗[12-13]。《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[14]将传统的内镜治疗方法推荐为食管GV急诊止血、一级预防和二级预防的首选方案。包括内镜下静脉曲张套扎术(endoscopic variceal ligation,EVL)、内镜下硬化剂治疗和内镜下组织胶注射术等。EVL和硬化剂疗法一般用于治疗GOV[15]。因硬化剂疗法再出血率高，已逐渐被EVL取代，但EVL不推荐用于治疗GV；由于GV较大，位于黏膜下，并且胃黏膜较厚，很难将整个曲张静脉吸入套扎帽中；一旦曲张静脉不能被完全捕获，血流仍存在，溃疡形成后会导致大出血。因此，目前治疗GV最广泛的方法还是内镜直视下组织胶注射术。

3.2内镜直视下组织胶注射术治疗 在内镜直视下，通过注射针于曲张静脉中注入液体组织胶，其与血液接触后，迅速凝固成一团坚硬的物质，堵塞曲张静脉[9]。内镜下组织胶注射治疗GV的止血率超过90%，血管闭塞率达90%[16]，再出血率约为15%[17]。一项对比组织胶注射术和EVL的荟萃分析[18]显示，组织胶组控制GV出血的疗效更好(93.9% vs 79.5%，P=0.032)，在降低GOV1和IGV1再出血率方面更具优势。因此，国内外指南均将内镜下组织胶注射术作为GV出血的首选治疗方案[14，19-20]。然而，由于内镜直视下注射组织胶处于“盲穿”状态，加上术者的技术水平参差不齐，并不能将注射针精准刺入曲张静脉内；在活动性大出血时，内镜视野受到影响，进一步降低组织胶注射的准确性，不仅会使止血失败和排胶再出血率增高，也常导致术者多次多点追加注射组织胶，这显著提高了并发异位血管栓塞的风险。异位栓塞是组织胶治疗GV的严重并发症，尤其在合并自发性门体分流时，组织胶可通过分流道进入体循环到达心肺等重要脏器，引发严重甚至致命的栓塞事件[21]。文献[2，22]报道，由组织胶导致的有症状异位栓塞概率为0.7%～2.0%，而无症状异位栓塞的比例更高。研究[23]发现，特别是每次组织胶的注射量仅1 ml时，组织胶治疗GV后的无症状肺栓塞率为47%。如果曲张静脉直径更大，或者受自发性分流道的影响，那么组织胶的用量将明显增加。研究已证实出现异位栓塞的患者，组织胶注射量较无异位栓塞的患者显著增加(4.2 ml vs 1.8 ml)[24]。另外，组织胶必须注入静脉腔内才能有效封堵血液，如果注射在静脉壁外，术后的排胶反应会形成局部溃疡，溃疡一旦侵噬曲张静脉，可引发大出血。因此，如何精准注射乃至减少组织胶用量来减少异位栓塞等并发症的发生显得尤为重要。

3.3超声内镜(endoscopic ultrasonography,EUS)引导下组织胶注射术治疗 EUS具有普通内镜观察及超声波探查的双重功能。EUS可以准确地探查到胃壁内的曲张静脉，评估静脉曲张程度；并根据血液连续性可找到与GV相连的分流血管，从而精确定位目标血管[25]。EUS引导下细针穿刺活检(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy,EUS-FNA)是EUS的进一步发展。通过超声波实时监测细针路径，能确保细针准确进入目标血管内，从而注射组织胶，并通过多普勒血流信号能实时监测止血过程，评估血管闭塞直至血流完全消失。2007年，Romero-Castro等[26]首次证实EUS引导下能将组织胶精准地注射入胃曲张静脉内，明显减少了组织胶的用量。之后，Gubler和Bauerfeind[27]对40例GV出血患者采用EUS引导下注射组织胶以闭塞曲张静脉，技术成功率为100%，可立即止血。最近，Bick等[28]研究表明，与普通内镜直视下注射组织胶相比，EUS引导下注射组织胶后GV的再出血率较低(23.7% vs 8.8%)，并且消耗组织胶量更小(3.3 ml vs 2.0 ml)，而被闭塞的曲张静脉数量却更多(1.6 vs 3.0)；两组的不良事件发生率差异无统计学意义(20.3% vs 17.5%，P>0.05)。此外，对于晚期肝癌合并GV出血的患者，与普通内镜直视下注射组织胶相比，EUS引导组织胶注射治疗均能成功止血，CT检查无异位栓塞，并且显著降低了术后30 d、90 d再出血相关死亡的发生率(42.4% vs 14.8%、60.6% vs 18.5%)，提高了患者术后3个月和6个月GV无出血生存率(21.2% vs 51.9%和15.2% vs 40.7%)[29]。结果显示，EUS引导组织胶注射治疗GV具有较好的疗效，微创且无辐射。但是，由于术中静脉流出道并没有被提前封堵，EUS引导组织胶注射并不能完全消除异位栓塞的风险[30]。

3.4EUS引导下弹簧线圈(简称“线圈”)置入术治疗 目前在介入放射引导下置入线圈来栓塞血管已是一种成熟的技术。如果借助EUS-FNA的精确定位穿刺功能，将线圈通过穿刺细针精确地送至曲张静脉内，也可有效地闭塞GV[31]。Romero-Castro等[32]于2010年首次报道了EUS引导线圈置入来治疗GV。最近一项对比研究显示EUS引导线圈置入治疗GV的技术成功率为100%，EUS引导组织胶注射治疗GV的成功率为96.7%；线圈组的并发症发生率为10%，组织胶组的并发症发生率为20%；术后9个月，线圈组患者无复发出血，而组织胶组38%的患者再出血；线圈组仅10%的患者需要再次手术干预，而组织胶组需要再次干预的患者高达60%[33]。因此，EUS引导线圈置入比注射组织胶治疗GV的技术成功率更高，并发症发生率更低，预防再出血和避免再次手术方面更具优势。还有研究[34]表明，组织胶注射治疗GV出血失败时，EUS引导线圈置入可作为一种有效的补救治疗措施。然而，一项前瞻性研究[23]表明EUS引导置入线圈治疗GV出血的疗效确切，异位栓塞等不良事件减少，但18.2%的患者却不能完全闭塞血管。此外，置入线圈治疗GV存在线圈移位栓塞的风险。最近一篇报道[35]显示GV患者接受EUS引导线圈置入治疗2周后出现胸腔积液，CT发现一个线圈移位至右心室，嵌入三尖瓣附近心室壁。因此，EUS引导线圈置入治疗巨大GV时，如何能做到完全闭塞静脉的同时，防止线圈移位形成栓塞，这是术者需要考虑的现实问题。

3.5EUS引导下线圈联合组织胶注射治疗 如果在组织胶注射前于靶血管内置入线圈可能减少甚至消除异位栓塞的风险。线圈在血管内起着骨架作用，其缠绕着的纤维可以减缓血液流动，促进血凝块的形成[36]，同时组织胶也会附着在纤维上，在线圈处凝固成团，防止组织胶流失产生异位栓塞[31]。此外，线圈本身的空间占位效应，可以减少注胶量，进一步降低异位栓塞的风险。因此，在EUS引导下通过细针穿刺将线圈置入曲张静脉内，随后注射组织胶，这为治疗GV提供了一种更安全的新方法。目前，EUS引导线圈置入联合组织胶注射治疗(简称“EUS引导联合治疗”)GV的数据主要来源于欧美国家。2011年Binmoeller等[37]首次采用EUS引导联合治疗30例GV患者，显示急性出血的止血率为100%，平均随访193 d后，96%患者在单次治疗后成功闭塞GV，无异位栓塞等并发症发生，率先证明该方法治疗GV安全有效。2020年一项随机对照试验比较EUS引导联合治疗与EUS引导线圈置入单独治疗GV的研究[24]显示，两组技术成功率均为100%；联合治疗组中86.7%的患者曲张静脉立即消失，单独线圈组曲张静脉立即消失的患者比例为13.3%(P<0.01)；中位生存时间两组差异无统计学意义(16.4个月 vs 14.2个月，P>0.05)；但联合治疗组术后再出血率明显较线圈组低(3.3% vs 20%，P<0.05)；联合治疗组83.3%的患者无需再干预治疗，而单独线圈治疗组无需再干预的比例为60%(OR=0.27，95%CI：0.095～0.797，P=0.01)。因此，EUS引导联合治疗GV的临床效果更好，术后再出血和再干预率明显低于单独线圈治疗。一项纳入11项研究(536例GV患者)的Meta分析[38]显示，EUS引导联合治疗GV的技术成功率为100%，止血成功率为98%，再出血率为14%，再次介入治疗率为15%，不良事件发生率为10%；EUS引导组织胶治疗GV的技术成功率为97%，止血成功率为96%，再出血率为30%，再次介入治疗率为26%，不良事件发生率为21%；EUS引导线圈治疗GV的技术成功率为99%，止血成功率为90%，再出血率为17%，再次介入治疗率为25%，不良事件发生率为3%。与单独组织胶注射或者单独线圈置入相比，EUS引导联合治疗GV可显著提高技术和止血成功率，并且不良事件发生率也较低。研究结果显示，与基于EUS引导的单一治疗相比，EUS引导线圈置入联合组织胶注射似乎是治疗GV的首选策略。

4 结语

综上所述，GV仍以内镜治疗为主，其中内镜直视下组织胶注射术是技术成熟、应用广泛的治疗方式，但存在疗效一般、重复干预率和异位栓塞率高等问题。随着EUS技术逐渐应用于GV的治疗，显现出更好的临床疗效和更高的安全性，特别是EUS引导线圈置入联合组织胶注射治疗GV具有较好的前景，但还需更多设计良好、样本量大的前瞻性研究来深入验证。