感染和凝血相关指标在诊断慢性关节假体周围感染中的价值

张永超， 黄金承， 张新安， 刘云涛， 连鸿凯

关节假体周围感染(prosthetic joint infection,PJI)是严重的关节置换术后并发症，术前抗生素的使用、生物膜的形成以及低毒力病原菌感染等原因均会增加慢性PJI的诊断难度。传统血液学指标C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)被广泛应用于PJI的诊断，其在2013年欧洲骨与关节感染协会的国际共识会议(International Consensus Meeting,ICM)上通过的PJI诊断标准中作为次要标准出现[1]。纤维蛋白原(fibrinogen,FBG)和D-二聚体(D-dimer)参与了感染、炎症和凝血系统的相互作用[2-3]。近年来的研究也凸显了FBG在诊断感染性疾病中的价值，包括慢性侵袭性牙周炎和败血症[4]。另外，D-dimer也被用作诊断儿童尿路感染的指标，但诊断价值不如CRP[5]。急性感染期血小板(platelet，PLT)增多可能是炎症介质白介素-1和白介素-6等对骨髓细胞的刺激作用造成的[6]。在感染活动期，PLT增高时平均血小板体积(mean platelet volume,MPV)降低，这也提示PLT和MPV具有诊断感染的潜力[7]。鉴此，本研究旨在比较CRP、ESR、FBG、D-dimer和PLT等血液学指标对慢性PJI的诊断效力，为慢性PJI的临床诊断提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年10月至2021年1月郑州大学附属郑州中心医院收治并完成初次关节置换术的149例患者资料。根据术后出现慢性PJI情况分为慢性PJI组(47例)和无感染对照组(102例)，两组年龄、性别、手术关节等基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料比较

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)病历资料完整；(2)因骨性关节炎达到关节置换要求，初次接受关节置换；(3)患者入院检查前3个月内未进行其他手术。排除标准：(1)合并有血栓性疾病和其他导致凝血和纤溶异常的疾病，以及其他血液疾病；(2)有明显的皮下血肿和瘀斑；(3)合并严重的肝、肾、脾脏疾病；(4)合并自身免疫病、糖尿病和严重的心脑血管病；(5)合并恶性肿瘤疾病；(6)除假体周围外有身体其他部位的感染；(7)因关节假体周围骨折导致凝血和炎症指标的变化者；(8)入院2周前存在创伤或关节脱位史者；(9)术前2周使用抗生素治疗者；(10)术后发生急性PJI患者。

1.3PJI诊断标准 依据2013年欧洲骨与关节感染协会的ICM通过的PJI诊断标准[1]，急性PJI指术后6周内发生的PJI，慢性PJI是指术后6周以后发生的PJI。PJI的诊断至少需要满足以下2项主要标准中的1项或者5项次要标准中的3项。(1)主要标准：①存在与假体相通的窦道；②至少2次关节假体周围组织培养出同一病原菌。(2)次要标准：①CRP、ESR升高，急性PJI的CRP>100 mg/L，ESR不用于诊断急性PJI，慢性PJI的CRP>10 mg/L或ESR>30 mm/h；②滑膜液白细胞计数升高或者白细胞酯酶条带检测阳性，急性PJI白细胞计数>10 000/ml，慢性PJI白细胞计数>3 000/ml；③滑膜液中多形核中性粒细胞百分比升高，急性PJI>90%，慢性PJI>80%；④关节假体周围组织学检查阳性；⑤单次关节假体周围组织培养阳性。本研究以接受初次关节置换后3个月到1年复查未发现感染迹象的患者为无感染对照组，以上述慢性PJI诊断的患者为慢性PJI组。

1.4资料收集 通过医院病历系统收集研究对象的一般临床资料，包括性别、年龄、手术关节以及关节置换术后的血液生化检查复查结果等。CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT和MPV水平的检测在我院检验科实验室进行，所涉及的标本类型、仪器、试剂盒见表2。

表2 血生化指标检测方法情况

2 结果

2.1两组关节置换术后血液学指标复查结果比较

在关节置换术后，慢性PJI组CRP、ESR、FBG、D-dimer、PLT和PLT/MPV的水平高于无感染对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组关节置换术后血液学指标复查结果比较[M(P25，P75)]

2.2CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT/MPV诊断慢性PJI的ROC分析结果 ROC分析结果显示，CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT/MPV均具有诊断慢性PJI的价值(P<0.05)，其中以CRP指标的诊断价值较高(AUC=0.892)，见图1、表4。进一步分析显示，CRP、ESR、FBG和D-dimer在诊断慢性PJI方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，CRP、ESR、FBG和D-dimer的诊断效能显著高于PLT、PLT/MPV(P<0.05)。见表5。但是，CRP、ESR、FBG和PLT/MPV诊断慢性PJI的截断值均在正常值范围内，提示临床难以据此排除慢性PJI的可能，而D-dimer的截断值高于正常值范围，提示其在诊断慢性PJI上更具指导意义。

图1 CRP、ESR、FBG、D-dimer、PLT和PLT/MPV诊断慢性PJI的ROC曲线图

表4 血液CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT和PLT/MPV诊断PJI的诊断效力

表5 血液CRP、ESR、D-dimer、FBG、PLT和PLT/MPV诊断PJI时AUC的两两比较

3 讨论

3.1PJI的诊断需要综合临床表现和实验室检查结果。目前，关节液16S rRNA实时定量PCR和宏基因组检测技术已经应用于PJI诊断，且获得良好的诊断效力[9-10]。而常规的血液学指标在PJI诊断方面也具有较好的价值。FBG可抑制感染细菌，尤其是金色葡萄球菌的生长及其在宿主体内的传播，而约30%的PJI是由金色葡萄球菌感染导致的[11]。Klim等[12]的一项研究显示，FBG诊断PJI的截断值为5.19 g/L，灵敏度为0.90，特异度为0.34。这与本研究结果有所差异，考虑是本研究排除了合并糖尿病和心脑血管疾病的患者导致的。而与本研究纳入和排除标准相似的文献报道[13-14]的研究结果与本研究相似，提示FBG对PJI的诊断效力与经典的CRP和ESR指标相似。

3.2血液D-dimer通常在感染、手术、创伤和出血等临床事件中会出现升高。FBG形成纤维蛋白之后被纤溶酶降解生成D-dimer，因此FBG和D-dimer在诊断PJI方面均具有较好的效能[15]。在2018年最新的关于髋膝关节假体周围感染的诊断标准中，D-dimer和CRP作为2分的次要诊断标准出现，ESR仅有1分，说明D-dimer指标受到了更多的重视[16]。Shahi等[17]的一项研究显示，D-dimer诊断PJI的截断值为0.85 mg/L时，其灵敏度为0.89，特异度为0.93，优于ESR和CRP指标。但也有研究[18]认为D-dimer对PJI的诊断的价值有限，其效能不如ESR和CRP。本研究结果显示，D-dimer与ESR、CRP和FBG在诊断PJI方面的效能相当，且D-dimer的截断值高于正常值范围，提示其在诊断慢性PJI上更具指导意义。上述研究结果的差异可能是由于样本量和诊断标准的差异造成的，本研究采用的是2013年ICM诊断PJI的标准，而Shahi等[17]的研究采用的是2011年美国骨与肌肉感染的诊断标准。

3.3当出现感染时，PLT可受到细菌的活化，与中性粒细胞一起参与对细菌的清除，且PLT可产生对金黄色葡萄球菌有效的抗菌肽[19]。与本研究结果相似，Paiuk等[20]的研究指出，PLT/MPV可用于诊断PJI，其截断值为31.70，灵敏度为0.481，特异度为0.809，且联合PLT/MPV、ESR和CRP指标可提高诊断PJI的效能。而Xu等[14]的研究则显示，对于无凝血合并症的患者，PLT诊断PJI的最佳阈值为221×109/L，灵敏度为0.575，特异度为0.831。考虑慢性PJI组PLT水平与无感染对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)。且进一步分析显示PLT和PLT/MPV对慢性PJI的诊断效能不如ESR、CRP、FBG和D-dimer指标，临床指导意义比较受限。

3.4本研究为回顾性研究，研究结论存在着一些局限性：(1)严格的纳入和排除标准导致纳入病例较少，将合并自身免疫病、糖尿病和心脑血管病患者排除可能也限制了所得结论在实际临床工作中的指导意义；(2)收集的病例均为术前2周内未使用抗生素的患者，使用抗生素对上述诊断指标造成的影响仍需进一步研究。

综上所述，在慢性PJI的诊断中，FBG、D-dimer、ESR和CRP的诊断效能相当，PLT和PLT/MPV诊断慢性PJI的价值有限。D-dimer的截断值高于正常值范围，提示其在诊断慢性PJI上更具指导意义。