心脏再同步治疗与希浦氏起搏在慢性心衰合并完全性左束支传导阻滞中的应用进展

陆政德， 石 磊， 胡昌兴

自1958年瑞典外科医生Ake Senning首次将起搏器植入人体以来，应用起搏器治疗缓慢性心律失常已有60余年的历史。20世纪90年代人们开始探索心力衰竭(简称心衰)的起搏治疗。随着循证证据的积累[1-4]，2005年美国心脏病学院(American College of Cardiology,ACC)/美国心脏协会(American Heart Association,AHA)指南首次将心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)作为治疗充血性心衰伴左束支传导阻滞患者的Ⅰ类适应证[5]。2000年Deshmukh等[6]首次报道了希氏束起搏的临床应用。2017年由我国学者Huang等[7]首次报道了左束支起搏的临床应用。由于希浦氏起搏(包括希氏束起搏和左束支起搏)是直接起搏心脏正常传导系统，是理论上的生理起搏。近年来，小样本非随机对照研究表明，希浦氏起搏可以改善心衰伴左束支传导阻滞患者的心功能及逆转心室重构。传统CRT是否会受到希浦氏起搏的挑战，希浦氏起搏能否颠覆传统CRT在慢性心衰中的治疗地位，本文阐述了传统CRT和希浦氏起搏在心衰治疗中的地位及其研究进展。

1 传统CRT治疗慢性心衰的机制及适应证的变迁

1.1传统CRT治疗慢性心衰的机制 慢性心衰指各种心脏结构或功能性异常导致心室充盈和(或)射血功能受损而引起的一种综合征，是各种心脏疾病的终末期阶段，尽管心衰的药物治疗在不断发展，但病死率仍居高不下。特别是心衰伴左束支传导阻滞患者，由于存在心室电-机械不同步，单纯抗心衰药物治疗效果更差。20世纪90年代，CRT开始应用于慢性心衰伴左束支传导阻滞的患者，它通过改善心脏电-机械同步性，减少功能性二尖瓣反流，逆转心室重构，提高射血分数，从而改善慢性心衰患者的生活质量，降低心衰的发病率及病死率，减少心衰患者的住院率。随着循证证据的积累[1-4]，2005年ACC/AHA指南首次将CRT作为治疗充血性心衰伴左束支传导阻滞患者的Ⅰ类适应证[5]。

1.2传统CRT治疗慢性心衰适应证的变迁 CRT治疗充血性心衰已走过20多年的历程，随着循证医学的进展，CRT指南也在不断地拓展和更新。CRT临床应用大致分为以下几个阶段：20世纪90年代—2000年为摸索阶段；2000—2005年为尝试阶段；2005—2012年为标准化治疗阶段；2012年至今为规范化治疗阶段。CRT指南更新主要从以下几个方面体现：(1)起搏方式变化。1994年开始用双腔起搏器DDD/R模式治疗长PR间期的充血性心衰，通过缩短并达到一个理想的AV间期，来改善左心室充盈量，从而提高左室射血量。但因为临床效果较差，1998年美国指南仅推荐为Ⅱb类适应证。1998年左右开始双心室同步起搏治疗充血性心衰，用的仍是DDD/R型双腔起搏器，只是用Y接头把左右心室电极导线共同插入起搏器的心室插孔内，实现了VV间期固定(VV间期=0)的双心室起搏。2003年开始研发了VV间期可程控的三腔起搏器，可以根据患者心脏不同步状态来调整左室或右室提前起搏，并可程控提前起搏的时间，从而达到双心室更接近同步化状态，使治疗效果进一步提高，不仅能改善患者的心功能、生活质量，而且明显地降低了患者的住院率及病死率。因此，2005年，美国指南推荐CRT治疗充血性心衰为Ⅰ类适应证[5]。随后逐渐研发出起搏器携带Optivol检测肺水肿的功能，Adaptiv适应性单纯左室或双心室起搏，左心室多点起搏功能，使CRT治疗达到获益最大化，并明显降低CRT无应答的发生率。(2)心电图要求的变化。从指南制定开始对QRS波的要求是QRS间期增宽(≥120 ms)，随着研究的深入，发现宽QRS波患者的CRT应答率不尽相同，仅完全性左束支传导阻滞的患者其CRT应答率最高，而室内阻滞和完全性右束支传导阻滞的患者，其CRT疗效不如完全性左束支传导阻滞的患者。因此，在2013年，欧洲、美国修订指南时推荐，完全性左束支传导阻滞的患者是CRT治疗的Ⅰ类适应证，而完全性右束支传导阻滞及室内阻滞的患者为CRT治疗的Ⅱ类适应证，QRS间期≥150 ms，为Ⅱa类推荐；QRS间期在120～<150 ms，为Ⅱb类推荐。这提示，QRS波形态比QRS波宽度更重要。(3)心功能变化。最初指南推荐心衰患者的心功能状况是纽约心脏协会(New York Heart Association,NYHA)心功能Ⅲ～Ⅳ级(不必卧床)，后来临床研究发现，如果左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)≤35%，NYHA心功能Ⅱ级甚至Ⅰ级，经CRT治疗后，也能达到逆转左室重构的效果。因此，2010年欧洲指南把NYHA心功能Ⅱ级的患者也扩展到CRT的Ⅰ类适应证里面。(4)关于检测心脏不同步问题。2005年推荐CRT治疗Ⅰ类适应证以来，要求心脏超声检查心脏伴有不同步存在，可是临床实践中发现，超声检测心脏不同步的可重复性较差，且通过心电图的形态和波形来判断心脏不同步更可靠。因此，2012年的欧洲指南[8]及美国指南均取消了这一检测指标，也为患者减轻了经济负担。(5)禁忌证。在2013年以前，指南中从未出现过Ⅲ类适应证，因此，临床上也对少量的窄QRS波(<120 ms)患者实施CRT，然而，这部分患者大部分为CRT无应答。因此，2013年指南推出Ⅲ类适应证，即QRS波<120 ms为Ⅲ类适应证，2016年欧洲指南[9]推高到QRS波<130 ms，但中国指南和美国指南并未修改。Ⅲ类适应证的推出提示临床医师，对于窄QRS波的患者不能给予CRT，而不是过去的模棱两可阶段，这是需要注意的。关于窄QRS波患者的治疗方法，指南推荐，对窄QRS波(QRS间期<120 ms)患者可给予心肌收缩助力器(cardiac contractility modulation,CCM)。(6)对于心脏再同步化治疗起搏器(cardiac resynchronization therapy pacemaker,CRTP)还是心脏再同步化治疗起搏除颤器(cardiac resynchronization therapy pace-defibrillator,CRTD)的选择。指南推荐，窦性心律，QRS间期在130～150 ms，应该植入CRTP；对于QRS间期≥150 ms的患者，推荐植入CRTD。(7)2018 ACC/AHA/心律学会(Heart Rhythm Society,HRS)心动过缓和心脏传导延迟患者评估和管理指南[10]中提到，轻到中度心衰，LVEF为36%～50%，伴左束支传导阻滞(QRS≥150 ms)，可以植入CRT(Ⅱb，C)。这是首次将LVEF>35%的轻、中度心衰患者纳入CRT，虽然推荐的等级比较低，但也可能为这部分患者带来曙光。

1.3传统CRT面临的临床困境 传统CRT作为慢性心衰器械治疗的重要手段之一，20多年来，多项随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)研究证实了其有效性及安全性[1-4]。但是，CRT也面临以下临床困境：(1)左室电极植入相对困难。左心室导线常规经过冠状静脉途径放置在左心室心外膜，部分患者靶静脉发育不良或者闭塞，左室导线无法到达靶静脉[11]。(2)左室电极脱位率高。对晚期慢性心衰患者行心脏再同步化治疗多中心InSync-ICD随机临床评价试验(multicenter InSync-ICD randomized clinical evaluation,Miracle-ICD)Ⅱ研究中左心室导线脱位率高达7.6%[12]。(3)左室电极慢性阈值增高及左室失夺获。左室电极位于冠状静脉分支，容易出现慢性阈值增高或左室失夺获，Miracle-ICD Ⅱ研究中有2%的患者出现左室阈值增高。(4)文献报道CRT后无反应率高达30%以上[8，13]。(5)13%～37%患者可能会出现膈神经刺激，严重影响患者的生活质量[14-15]。(6)相比传统双腔起搏器，CRT手术时间更长、操作更加复杂、治疗费用更加昂贵。

2 希浦氏起搏治疗慢性心衰的研究证据

希浦氏起搏可分为希氏束起搏(His bundle pacing,HBP)和左束支起搏(left bundle branch pacing,LBBP)，前者于2000年由Deshmukh等[6]在临床上首次应用，后者于2017年由我国学者Huang等[7]首次报道。虽然前后相差17年，但由于两者都是在传导束内进行起搏，且都能保持心脏电和机械同步性，故归为一类，统称为希浦氏起搏。HBP可使激动沿正常传导系统下传，双心室电激动可完全或者接近生理性激动，对于某些束支阻滞的患者，HBP也可通过纠正传导阻滞从而缩窄QRS宽度，恢复心脏电-机械收缩的同步性。而LBBP虽表现为不完全性右束支传导阻滞图形，但还保持了左心室的正常电传导。左心室作为泵血输出和维持循环稳定的主要腔室，保证其正常电传导作用不言而喻。因此，对于慢性心衰伴完全性左束支传导阻滞的患者，希浦氏起搏提供了CRT的另一种途径。

2.1HBP在慢性心衰伴完全性左束支传导阻滞患者中应用的临床研究 2005年，西班牙学者Moria-Vzquez团队[16]首次报道HBP治疗1例心衰合并完全性房室传导阻滞(atrioventricular block,AVB)及左束支传导阻滞患者，发现起搏治疗后QRS波较起搏前明显变窄，随访6个月心功能明显改善。2010年Lustgarten等[17]在10例接受CRT患者术中，先放置临时电极起搏希氏束，再与永久植入的左心室电极对比观察发现，HBP的QRS波宽度与CRT的QRS波对比有明显缩窄。2015年Lustgarten团队[18]对双心室再同步(biventricular cardiac resynchronization therapy,Biv-CRT)和HBP进行交叉对照试验，纳入29例QRS>130 ms的患者，以单盲方式将患者随机分为HBP和Biv-CRT两组，6个月后，各组均更换为另一种起搏方式，随访6个月后评估患者基线和每半年随访的生活质量、NYHA、超声心动图数据和6 min步行距离。结果表明，无论是接受HBP还是接受Biv-CRT，患者临床效果均得到显著改善，两者之间无统计学差异。国内学者Huang等[19]的一项平均随访37个月，纳入74例患者的研究显示，HBP能纠正大部分典型左束支传导阻滞(97.3%，72/74)，起搏纠正后患者心功能和临床预后得到明显改善。2019年的一项前瞻性、随机对照临床试验入选7个中心41例符合CRT适应证患者，随机分为HBP组和Biv-CRT组，结果显示，相比Biv-CRT组，HBP组的LVEF绝对值改善及超反应率程度更优[20]。还有多项研究[21-25]也显示了HBP对心衰合并左束支传导阻滞患者的有效性，表现为起搏治疗后QRS时限缩短，左心室舒张末期内径(left ventricular end diastolic dimension,LVEDD)缩小，LVEF增加，NYHA心功能改善，反应与传统Biv-CRT相当甚至更优。因此，有观点认为HBP可作为传统Biv-CRT治疗失败的补充，甚至可以将其作为首选。

2.2LBBP在慢性心衰伴完全性左束支传导阻滞患者中应用的临床研究 相比HBP，LBBP的优势在于它可以越过阻滞部位起搏，而且起搏参数更理想和稳定(感知功能更好，阈值更低且稳定)。对于无法经冠状静脉途径植入左心室导线的患者或者CRT无反应患者，LBBP也可作为备用选择，不仅弥补了传统CRT的不足，也弥补了HBP的不足。2017年Huang等[7]在为1例心衰合并左束支传导阻滞的患者手术时，开创性地把3830起搏电极固定于左束支传导区域，不仅可以获得良好起搏的参数，还可以使起搏的QRS波时限明显变窄，形态和时限基本接近正常QRS波，随访1年起搏阈值稳定，且患者的临床症状及LVEF都明显改善。我国学者Li等[26]纳入33例有起搏适应证的AVB患者进行观察研究，首次报道LBBP的可行性、安全性和有效性。Vijayaraman等[27]率先对LBBP的电生理和超声心动图特征进行前瞻性评价。此后LBBP开始引发越来越多关注，进入前所未有的蓬勃发展期。2019年吴圣杰等[28]对11例左束支传导阻滞患者行LBBP后进行长达2年以上的疗效观察，其中7例LVEF<50%，LVEF从(34.0±8.2)%提升到(63.4±9.8)%，左心室收缩末期容积从(127.6±65.3)ml缩小至(37.2±13.9)ml，心功能(NYHA分级)从(3.3±0.7)级恢复至(1.3±0.5)级(P<0.05)。同年Zhang等[29]报道了LBBP在11例心衰伴左束支传导阻滞患者中的系列病例报道，平均随访6.7个月，研究结果显示，不仅QRS波时限能够缩短，而且心功能相关参数(左心室收缩末期内径及LVEF)也得到明显改善。2020年Huang等[30]发表的6个中心参与的前瞻性研究结果显示，在非缺血性心肌病所致的心衰且合并左束支传导阻滞的患者中，LBBP的成功率达97%(61/63)，起搏QRS时限较基线明显下降[(118±12)ms vs (169±16)ms]，1年随访时起搏阈值和R波振幅仍可以保持稳定；NYHA心功能分级从基线检查时的(2.8±0.6)级显著改善至(1.4±0.6)级；左室收缩末期容积显著缩小[(123±61)ml vs (67±39)ml]；LVEF显著升高[(33±8)% vs (55±10)%]，75%患者LVEF显著提高到50%以上；随访期间未观察到死亡病例或心衰导致再住院事件。最近发表的一项包含8个中心回顾性研究[31]，旨在评估LBBP在CRT治疗中的作用，该研究入选了325例患者，其中缺血性心肌病143例(44%)，277例(85%)成功进行LBBP，平均随访6个月，结果显示LBBP患者QRS波宽度显著缩小[(152±32)ms vs (137±22)ms]，LVEF显著升高[(33±10)% vs (44±11)%]，在72%和73%的LBBP患者中观察到临床和超声心动图反应。2020年国内学者[32-33]发表的两项LBBP与Biv-CRT匹配小样本量的研究中，短期随访结果均显示在LBBP具有更窄的QRS时限，更好的LVEF超反应率。Wu等[34]的非随机观察研究连续纳入137例接受Biv-CRT、HBP或LBBP治疗的LVEF≤40%且呈典型左束支传导阻滞患者，结果显示在NYHA、LVEF等指标恢复上HBP和LBBP均优于传统的Biv-CRT，LBBP临床预后与HBP相似，但LBBP的R波振幅[(11.2±5.1)mV vs (3.8±1.9)mV]更高，起搏阈值[(0.49±0.13)v/0.5 ms vs (1.35±0.73)v/0.5 ms]更低，说明LBBP在起搏参数上更具优势，同样的起搏器，使用寿命更长。

2.3希浦氏起搏面临的临床困境 以上研究表明，希浦氏起搏由于直接起搏心脏传导系统，是理论上的生理起搏，能够最大限度地保留或恢复心脏电-机械同步性，为慢性心衰伴左束支阻滞患者的起搏治疗带来了新的希望。但是由于希浦氏起搏的临床应用及研究时间不长，目前还缺乏大规模RCT研究的证据。客观上希浦氏起搏还面临一些临床困境及不足之处，需要进一步研究。

2.3.1 HBP面临的临床困境及不足之处 首先，HBP治疗慢性心衰的研究均为小样本、非随机对照研究，尚缺乏有关HBP和Biv-CRT的大型RCT。其次，HBP本身存在以下不足：(1)植入时起搏阈值偏高，导致耗电增加，起搏器寿命缩短(部分患者表现为近期阈值不高，但远期阈值升高)；(2)电极固定困难，电极脱位风险相对较高，需要植入右室备用电极；(3)植入位点未跨越阻滞部位，部分情况不能完全纠正束支阻滞；(4)R波振幅较低，容易发生感知不良或交叉感知；(5)损伤右束支造成新的左右心室不同步等。这些缺陷使其难以广泛应用于所有起搏适应证和Biv-CRT适应证患者，目前还没有证据显示HBP能够取代传统CRT。

2.3.2 LBBP面临的临床困境及不足之处 LBBP临床应用时间更短，目前证据大多限于小样本量、观察性或非随机对照研究，随访时间普遍偏短，尚缺乏大样本前瞻性随机对照研究以评估其远期疗效。LBBP同样面临以下不足之处：(1)LBBP时需要将电极穿透室间隔至左心室心内膜下，有损伤间隔血管造成间隔血肿的风险；(2)电极旋入过深有造成室间隔穿孔的风险；(3)电极头端穿透间隔到达左心室裸露在左室腔，有引起血栓事件的风险；(4)由于现有电极拔除器械无法通用，一旦出现起搏器相关感染，电极难以拔除的风险。LBBP同样没有证据能够取代传统CRT。

3 结语

综上所述，传统CRT仍然是目前治疗心衰伴左束支传导阻滞患者的经典疗法及第一选择。HBP可使激动沿正常传导系统下传，双心室电激动可完全正常，对于部分束支阻滞的患者，HBP也可通过纠正阻滞，恢复心脏收缩不同步。而LBBP虽表现为右束支传导阻滞图形，但保持了左心室的正常电传导；术后通过调整房室传导延迟(atrioventricular delay,AVD)或阳极环夺获，也可使起搏QRS波形态接近正常[35]。现有的小样本、非随机研究结果显示希浦氏起搏可以获得与传统CRT类似甚至更优的临床效果，为慢性心衰伴左束支传导阻滞患者的治疗带来了新的曙光。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》也增加了关于HBP适应证的内容[36]。《2019欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)室上性心动过速指南》将导管消融和药物治疗无效的心动过速性心肌病行房室结消融联合起搏(Biv-CRT或者HBP)作为Ⅰ类推荐[37]。尽管如此，HBP及LBBP尚处于起步阶段，需开展大规模临床试验证实其近期及远期疗效，尤其是对生存率和心衰住院率的影响。由于目前没有大规模RCT研究证据，而且希浦氏起搏本身也面临一些临床困境及不足之处。因此，最新《希氏-浦肯野系统起搏中国专家共识》对于慢性心衰伴心脏收缩不同步患者行希浦氏起搏治疗的适应证推荐如下[38]：(1)符合CRT适应证患者，由于各种原因导致左心室导线植入失败的患者，应该考虑希浦氏起搏；(2)窦性心律或房颤患者，经标准抗心衰药物优化治疗后，心功能分级仍然为≥Ⅱ级，合并左束支传导阻滞、QRS时限≥130 ms、LVEF≤35%，可以考虑希浦氏起搏；(3)常规Biv-CRT治疗无反应患者，可以考虑希浦氏起搏。总之，希浦氏起搏要彻底颠覆或动摇传统CRT在慢性心衰伴左束支阻滞中的治疗地位，还为时尚早。