1例两性霉素B致毛霉菌感染患者药物性肝损伤的病例分析

黄鹂，徐寅鹏，李方，许晨（.郑州市妇幼保健院药学部，郑州 450000；.郑州市第九人民医院药学部，郑州450000）

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由各类处方或非处方的化学药物、传统中药、天然药、生物制剂、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤[1-4]，是临床中较为常见的严重药物不良反应之一[5]，占所有药物不良反应数量的10%～15%[6]。多数抗真菌药对毛霉菌无效，两性霉素B 是治疗毛霉菌的一线药物。在治疗过程中，药物大部分经肝脏代谢，长期使用有可能会引起一定程度的肝损伤。有关研究表明，两性霉素B 引发的不良反应最常见为低钾血症，其次为肝损伤（发生率为13%～28%）[7]。因此如何正确判断药物性肝损伤并对其进行分级、分类和治疗，是临床医师和临床药师非常关注的问题。本文就两性霉素B 致毛霉菌感染患者药物性肝损伤的病例进行分析，为临床安全用药提供参考。

1 病史简介

患者，女，43 岁，2 周前开始阴道流血，分泌物增多，白带增多，并且咳嗽、咯痰。咳嗽呈阵发性；痰为铁锈色脓性痰，不易咳出；无发冷、发热等症状，在社区卫生服务中心就医，服用阿莫西林胶囊（具体用法用量不详）治疗7 d，症状无改善。3 d 前阴道流血、咳嗽、咳痰症状加重，体温最高37.6 ℃，来本院查血常规提示炎性指标正常，C 反应蛋白（CRP）升高，胸部CT 提示：右肺上叶空洞性病变。为进一步诊治，急诊以“宫颈炎？社区获得性肺炎？”于2019年11月20日收入本院。患者家中阴暗潮湿，地板及墙上可见霉菌生长。无药物、食物过敏史。

查体：体温37.6℃，脉搏78 次·min－1，呼吸20 次·min－1，血压128/88 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。右上肺呼吸音低，双肺闻及大量痰鸣音及湿性啰音。子宫颈呈糜烂样改变，触之易出血。伴有黄色分泌物覆盖子宫颈口流出。

辅助检查：血常规示白细胞7.1×109·L－1、中性粒细胞65.7%、淋巴细胞 23.5%，阴道分泌物白细胞增多、降钙素原0.058 ng·mL－1↑、CRP 15.5 mg·L－1↑、谷丙转氨酶（ALT）28.3 U·L－1、谷草转氨酶（AST）28.3 U·L－1、碱性磷酸酶（ALP）67.2 U·L－1、总胆红素（TBil）13.6 μmol·L－1、白蛋白：50.1 g·L－1、谷氨酰转移酶（GGT）31 U·L－1。

胸部CT：右肺上叶空洞性病变。

入院诊断：宫颈炎；社区获得性肺炎。

2 治疗经过

患者入院阴道镜检查：宫颈糜烂伴有息肉样赘生物。行宫颈息肉摘除术。检查胸部CT：右肺上叶空洞性病变，双肺闻及大量痰鸣音及湿性啰音。社区获得性肺炎诊断明确，且不能排除真菌感染，送检痰培养和血清G/GM 实验，入院当日11月1日（D1）给予注射用哌拉西林他唑巴坦钠（4.5 g ivgtt q12 h）联合注射用阿奇霉素（0.5 g ivgtt qd）抗感染治疗，氨溴索（30 mg iv bid 化）痰治疗。11月3日（D3）患者阴道出血减少，白带减少，体温：37.5℃，咳嗽、咳痰较前无好转，痰涂片查抗酸杆菌（－），血清G实验：45 pg·mL－1（－），血清GM 实验：1.15 μg·mL－1（＋），痰培养结果：丝状真菌。考虑为侵袭性肺曲霉病，临床药师建议加用注射用伏立康唑200 mg ivgtt q12 h 进行抗真菌治疗。11月5日（D5）患者无阴道出血和白带，体温：37.2 ℃，咳嗽减轻，咳铁锈色脓性痰，血清G 实验：38 pg·mL－1（－）， 血 清GM 实 验：0.74 μg·mL－1（－），停用哌拉西林他唑巴坦钠、阿奇霉素，并立即经CT 引导下皮肺穿刺活检以确诊真菌感染。11月10日（D10）患者体温升高至38.3 ℃，双肺闻及散在湿性啰音及痰鸣音，肝肾功能正常，经CT 引导下皮肺穿刺活检结果：镜下见少量支气管黏膜组织，间质纤维增生，少量炎性细胞浸润，其中可见高度变性的真菌、菌丝及孢子，符合真菌感染；痰栓真菌培养＋鉴定提示毛霉属某种；特殊染色：PAS（＋），氯胺银（＋），抗酸染色（－）。临床确诊：肺侵袭性毛霉菌病，停用伏立康唑，临床药师建议给予注射用两性霉素B，初始剂量2 mg·d－1（D1），然后每日增加 5 mg，增加至每日40 mg 后停止加量。11月15日（D15）患者肺部感染逐渐好转，肝功能正常。11月20日（D20）患者胸部CT 示右肺上叶病灶较前有所吸收。但同时患者出现轻微的纳差、恶心、乏力等症状，结合肝功能指标升 至ALT 124.8 U·L－1↑，ALP 87.8 U·L－1、TBil 37.8 μmol·L－1↑，及目前使用注射用两性霉素B（40 mg·d－1），考虑患者出现了药物性肝损伤，临床医师将两性霉素B 减量至15 mg·d－1，并给予复方甘草酸苷注射液（20 mL ivgtt qd）联合熊去氧胆酸胶囊（500 mg po bid）保肝治疗。11月23日（D23）患者纳差、恶心、乏力等症状进一步加重，肝功能指标继续上升至ALT 245.3 U·L－1↑、ALP 101.8 U·L－1↑、TBil 51.3 μmol·L－1↑，临床医师和临床药师商议后发现两性霉素B 减量无法缓解肝损伤，遂停用，更换为泊沙康唑口服混悬液200 mg po qid。11月26日（D26）更换抗真菌药物3 d 后，患者体温和血常规均正常，无咳嗽、咳痰，纳差、恶心、乏力等症状逐渐好转，肝功能指标降至ALT 187.5 U·L－1↑、ALP 97.2 U·L－1↑、TBil 36.7 μmol·L－1↑，肝功能逐渐好转。11月30日（D30）患者肝功能指标降至ALT 112.4 U·L－1↑，ALP 96.5 U·L－1↑，TBil 24.9 μmol·L－1↑，ALT 较峰值降低54.2%，停用熊去氧胆酸胶囊。12月2日（D32）患者病情好转，肝功能指标进一步下降，出院带药继续治疗。

3 临床治疗事件分析与讨论

3.1 药物性肝损伤的诊断和关联性评价

患者在11月10日（D10）确诊为肺侵袭性毛霉菌病后，根据《ECMM 全球指南：毛霉菌病的诊断和管理（2019年）》[8]的推荐，停用伏立康唑，首选两性霉素B 治疗肺毛霉菌感染，11月20日（D20）开始出现纳差、恶心、乏力等症状，肝功能指标开始升高，11月23日（D23）纳差、恶心、乏力等症状进一步加重，并且肝功能指标达到峰值。根据中国《药物性肝损伤诊治指南（2015年）》[9]，患者在11月20日（D20）肝功能指标ALT 124.8 U·L－1（＞3×ULN），TBil 37.8 μmol·L－1（＞2×ULN），诊断为药物性肝损伤。

临床药师在查房时和医师一起探讨肝损伤发生的原因，患者既往无肝脏相关疾病史和酒精滥用史，病毒性相关肝病抗体和自身抗体检查均为阴性，排除了病毒性肝炎和自身免疫性肝炎，因此有可能为药物性肝损伤。翻看患者的用药记录，查阅相关药物的说明书及文献后发现，哌拉西林他唑巴坦钠、阿奇霉素、伏立康唑、两性霉素B均可能引起药物性肝损伤。

根据中国《药物性肝损伤诊治指南（2015年）》[9]、美国《EASL 临床实践指南简介：药物性肝损伤（2019年）》[10]的推荐，采用RUCAM 量表对药物与肝损伤的因果关系进行客观性和系统性综合评估。依据RUCAM 量表中药物性肝损伤发病的时间、ALT 峰值与ALT 正常上限之间差值降低50%的天数、药物性肝损伤在说明书中是否已标明等指标，可排除哌拉西林他唑巴坦钠、阿奇霉素引起的肝损伤，伏立康唑与肝损伤的关系为可能，两性霉素B 与肝损伤的关系为很可能，因此患者的肝损伤由两性霉素B 引起的概率较大。

3.2 药物性肝损伤的类型及分级评价

根据《药物性肝损伤诊治指南（2015 版）》[9]，基于受损靶细胞类型的分类，该患者住院第23日（D23），ALT（245.3 U·L－1） ＞3×ULN，R（5.42）＞5，为肝细胞损伤型损伤。该患者住院第23日（D23），ALT 245.3 U·L－1↑，ALP 101.8 U·L－1↑，TBil（51.3 μmol·L－1）＞2.5×ULN（2.5 mg·dl－1或42.75 μmol·L－1），根据严重程度分级为2 级中度肝损伤。

3.3 药物性肝损伤的处置

3.3.1 药物性肝损伤的停药指征 根据《药物性肝损伤诊治指南（2015 版）》[9]，患者在住院第23日（D23），肝功能指标ALT（245.3 U·L－1）＞3×ULN，且TBil（51.3 μmol·L－1）＞2×ULN达到停药标准，需停药换用其他对肝功能无影响的药物。

3.3.2 抗真菌药物的调整 患者D1 以社区获得性肺炎为主要疑似诊断入院治疗，使用哌拉西林他唑巴坦钠联合阿奇霉素进行治疗。经抗感染治疗3 d 后效果不佳，D3 由于哌拉西林他唑巴坦钠导致的血清GM 实验出现假阳性结果[11]，误诊为肺侵袭性曲霉病使用伏立康唑进行治疗，治疗7 d 效果无明显改善，D10 通过CT 引导下皮肺穿刺活检确诊为肺侵袭性毛霉病，使用两性霉素B 进行治疗，D20 开始出现轻微的纳差、恶心、乏力等症状，肝功能指标升高，确诊为药物性肝损伤。

两性霉素B 为多烯类抗真菌药，其抗菌谱广，是治疗大多数深部真菌感染的首选药物，但不良反应多且严重，其中肾毒性最为常见，肝毒性容易被忽视。两性霉素B 脂质体相较于两性霉素B 普通制剂是否降低肝损伤发生率，各文献报道并不一致。Wang 等[12]研究结果显示，因脂质体改变了两性霉素 B 在组织的分布（两性霉素B 脂质体在不同脏器的浓度从大至小依次为肝＞脾＞肺），所以肝损伤发生可能率比普通制剂更高。张令春等[13]研究显示，脂质体包裹两性霉素B 后增加其对真菌细胞膜上麦角固醇的亲和力，提高了抗真菌活性，肝毒性也更低。基于以上不同的研究结果，在应用两性霉素B 普通制剂出现肝损伤后，不建议换用两性霉素B 脂质体，而选择逐步降低两性霉素B 剂量。

降低两性霉素B 剂量3 d 后，D23 患者纳差、恶心、乏力等症状进一步加重。肝功能指标继续升高，临床医师和临床药师商议后发现两性霉素B 减量无法缓解肝损伤，遂停用注射用两性霉素B，更换为泊沙康唑口服混悬液。

根据《ECMM 全球指南：毛霉菌病的诊断和管理（2019年）》[8]的推荐，两性霉素B 和泊沙康唑是治疗肺毛霉菌感染的一线药物。操梅林等[14]对泊沙康唑与两性霉素B 的临床应用进行比较，表明泊沙康唑具有良好的安全性。同时检索文献，没有发现泊沙康唑导致肝损伤的报道。根据《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识（2018 版）》[15]及药品说明书，轻度、中度、重度肝功能损害的患者，使用泊沙康唑无需调整剂量，可更好地治疗真菌感染。并且该患者为急性肝功能损伤，主要影响静脉药物的代谢和清除，对口服药物的吸收代谢影响较小。因此选用泊沙康唑口服混悬液进行治疗直至出院。

3.3.3 药物性肝损伤保肝药的使用 根据《药物性肝损伤诊治指南（2015 版）》[9]推荐，可选用双环醇和甘草酸制剂治疗轻-中度肝细胞损伤型和混合型药物性肝损伤伴较重炎症患者；水飞蓟素可试用于炎症较轻者；熊去氧胆酸用于治疗胆汁淤积型药物性肝损伤。患者经过评估为中度肝细胞损伤型药物性肝损伤，医师使用复方甘草酸苷注射液联合熊去氧胆酸胶囊保肝治疗不适宜，因复方甘草酸苷注射液治疗ALT 明显升高的急性肝细胞型药物性肝损伤，不需使用熊去氧胆酸胶囊。同时指南不推荐联合应用多种保肝药物，也不推荐预防性使用保肝药来减少药物性肝损伤的发生。因此，临床药师建议单独使用复方甘草酸苷注射液，但临床医师没有采纳。

4 总结

该患者入院时哌拉西林他唑巴坦钠＋阿奇霉素＋伏立康唑联合治疗有一定疗效，可能入院时为细菌真菌混合感染，后期主要为真菌感染。患者家中阴暗潮湿，地板及墙上可见霉菌生长，毛霉菌可能是真菌感染诱因。当怀疑患者为真菌感染进行血清G/GM 实验时，需考虑可能出现的假阳性结果，予以分析，并尽可能地使用病理活检确诊真菌，以免对临床相对少见的毛霉菌误诊，延长治疗时间。在长期使用两性霉素B 进行抗真菌治疗时，应根据患者的耐受情况逐渐增加剂量，关注可能出现的不良反应。在出现肝损伤时，应根据相关指南及文献分析可能导致的药物品种，采用减量或者更换对肝功能无影响的药物，并及时给予合理有效的保肝药物治疗，不过多的联合使用保肝药物。由此体现出在临床中，临床药师和临床医师共同探讨和查阅相关文献和书籍，对药物性肝损伤分级、分类和相关性进行分析，调整治疗方案，对患者最后的转归给予一定的帮助。