保健品Mega Defends X致急性肝损伤1例

张毛，贾胜男，张传辉，张倩，金珍婧（吉林大学第二医院肝胆胰内科，长春 130041）

1 病例介绍

患者，女，55 岁，因“尿色加深10 d，目黄1 周”于2020年3月4日就诊于本院。该患者于20 d 前自行口服“Mega Defends X（MDX）”保健品，1 粒/次，qd po。10 d 前出现尿色加深及目黄，伴皮肤瘙痒。门诊实验室检查：丙氨酸转氨酶（ALT）2010 U·L－1↑，天冬氨酸转氨酶（AST）1300 U·L－1↑，总胆红素（TBil）321.18 μmol·L－1↑，直接胆红素（DBil）249.44 μmol·L－1↑，碱性磷酸酶（ALP）314 U·L－1↑，γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）436 U·L－1↑，以“黄疸”收入院。患者既往否认肝炎、结核病史及其他疾病史，否认毒物接触史，否认其他药物应用史，无吸烟及饮酒史。入院查体：体温 36.5℃，脉搏68 次·min－1，呼吸16 次·min－1，血压122/78 mmHg（1 mmHg ＝133.2 Pa）。全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染，余项查体无异常。入院后完善相关检查：凝血酶原时间13 s，凝血酶原活动度79%，凝血酶原国际正常比值1.11，纤维蛋白原1.74 g·L－1；肝炎病毒抗体系列、免疫球蛋白及自身免疫性肝病抗体检测均未见异常。全腹CT 平扫提示胆囊炎，磁共振胰胆管成像（MRCP）提示胆囊炎、肝脾周围少量积液。嘱患者立即停用MDX，并给予复方甘草酸苷、舒肝宁保肝，治疗4 d 后复查肝功能：ALT 757 U·L－1↑，AST 379 U·L－1↑，

TBil 449.74 μmol·L－1↑，DBil 341.69 μmol·L－1，ALP 238 U·L－1↑，γ-GT 305 U·L－1↑，凝血功能未见明显变化，加用甲泼尼龙（40 mg·d－1）及丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，3 d 后复查肝功能：

ALT 409 U·L－1↑，AST 155 U·L－1↑，TBil 317.68 μmo·L－1↑，DBil 253.08 μmol·L－1↑，ALP 205 U·L－1↑，γ-GT 452 U·L－1↑，继续当前治疗，治疗14 d 后将激素减至20 mg·d－1，4 d后减至10 mg·d－1，此后每4日 减5 mg直至停药。治疗23 d 后复查肝功能：ALT 139 U·L－1↑，AST 39 U·L－1，TBil 71.02 μmol·L－1，DBil 58.23 μmol·L－1，ALP 136 U·L－1↑，γ-GT 580 U·L－1↑，出院后继续口服保肝药物治疗。出院后对患者进行密切跟踪随访，1 个月时复查肝功能、凝血功能均恢复至正常水平，肝胆胰脾彩超未见明显异常，黄疸、皮肤瘙痒等症状消失。

2 讨论

MDX 属于膳食补充剂的一种，成分复杂，有黄芩、淀粉、儿茶、富硒酵母、辅酶Q10、羟丙基甲基纤维素、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素E、硬脂酸钙。检索相关文献，有黄芩致肝损伤报道[1]，其余成分未见明确致肝损伤报道。

黄芩别名山茶根，为唇形科植物黄芩的干燥根，具有清热燥湿、泻火解毒、止血安胎的功效。黄芩因具有抗炎、解热、抗肿瘤、抗氧化等药理作用而广泛应用于临床。中药黄芩成分复杂，目前从黄芩中分离出来的主要化学成分有黄酮及其苷类、萜类化合物（倍半萜木脂素苷类及二萜类化合物）、挥发油等[2]。黄酮类化合物具有抗氧化、清除自由基、抗炎等广泛的生物活性。而高浓度黄酮类化合物会对正常细胞产生毒性作用，可能与自由基产生有关，此外，黄酮类化合物与药物代谢酶之间相互作用可能导致某些有毒代谢产物产生及药物过度蓄积，从而对肝脏造成直接或间接损伤[3]。萜类化合物具有潜在肝毒性，二萜类化合物通过细胞色素P450 3A4 代谢产生亲电性产物，消耗细胞内的硫醇类物质，增加细胞内Ca2＋浓度，激活Ca2＋依赖性谷氨酰转肽酶和核酸内切酶导致细胞坏死或凋亡[1]。

国内外有关黄芩导致肝损伤报道较少，周艺等[4]报道1 例33 岁女性因使用坤泰胶囊导致重度药物性肝损伤，分析原因可能与其成分黄芩及黄连有关。一项101 例中药相关性肝损伤不良反应分析中6 例肝损伤的发生与黄芩有关[5]。Braude 等[6]报道了1 例因使用含有黄芩成分的鼻黏膜减充血剂继发的药物性肝损伤。Linnebur等[7-8]报道3 例因使用“Move Free Advanced”（成分为氨基葡萄糖、硫酸软骨素、透明质酸、黄芩和儿茶的提取物）产品导致的肝损伤，并分析黄芩可能为其潜在致肝损伤的原因。Chalasani 等[9]报道4 例因使用“Flavocoxid”（黄芩苷和儿茶素的混合物）导致的急性肝损伤。

本例患者发病前20 d 服用MDX 后出现严重肝损伤，其发生与用药存在合理时间关系，肝炎病毒血清学标志物、脂肪性肝病及自身免疫性肝病等检查均阴性，考虑其他原因致肝损伤可能性较小，根据CIOMS 建立的肝损伤判断标准[10]：该患者发病时ALT ≥3 XULN，R 值为21.56 ≥5，符合肝细胞损伤型肝损伤。根据2015 版药物性肝损伤诊治指南中推荐的RUCAM因果关系评估量表[11]，该患者RUCAM 评分为9分，判定为极可能，此外该患者肝损伤可用黄芩成分的药理作用来解释。综上，考虑该患者肝损伤由MDX 成分黄芩所致。

对于药物性肝损伤的治疗，应及时停用可疑致肝损伤药物，并根据肝损伤类型选用合适的保肝药物，治疗过程中密切监测患者肝功能及凝血功能变化情况，对于病情进展至急性肝衰竭或亚急性肝衰竭者，可考虑人工肝或肝移植治疗。对于糖皮质激素及腺苷蛋氨酸是否应该用于药物性肝损伤的治疗存在争议。王晶晶等[12]研究表明糖皮质激素可提高重症药物性肝损伤疗效，改善药物性肝损伤分级，调节机体免疫功能，而不良反应未明显增加。李文庭等[13]研究显示，对于无激素应用禁忌证的重症药物性肝损伤患者，早期应用激素效果较好，激素减量后肝功能无反跳，安全性较高。徐洪滨[14]应用糖皮质激素联合腺苷蛋氨酸对86 例药物性胆汁淤积性肝病研究结果表明，两者联用可显著改善患者肝功能，且不良反应较少。本例患者在常规保肝治疗基础上出现“胆酶分离”现象，为防止病情进一步进展，权衡利弊后加用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及甲泼尼龙，肝功能较前明显改善，且无相关不良事件发生，提示对于急性重症药物性肝损伤患者，在常规保肝治疗基础上可考虑早期应用激素联合腺苷蛋氨酸治疗。

MDX 成分复杂，各成分之间及药物代谢产物之间相互作用、药物的特异质性肝毒性等均可能参与肝损伤的发生。本例提示MDX 的成分黄芩可能具有潜在肝毒性，同时亦不排除其他成分所致，因此应告知人们在使用含有黄芩及其制品时应注意有无黄疸、乏力等症状，若出现此类症状应即刻停药，及时到医院就诊，并在用药期间定期复查肝功能，避免严重不良事件的发生。