降糖药物治疗阿尔茨海默病的研究进展

黄晶，李爽，丛志新，吴春芝，谷福根（.内蒙古医科大学药学院，呼和浩特 000；2.内蒙古医科大学附属医院，呼和浩特 00050）

认知能力下降和阿尔茨海默病（AD）被认为是糖尿病（DM）相关的并发症，虽未发现明确的证据及机制，但近年关于DM 与AD 两者关联性的研究取得了重要进展。首先，DM 和AD有着共同的病理生理特征，认知障碍的发生可能与DM 期间发生的多种代谢损伤有关，而这些损伤大多是相互关联的，甚至是同时发生的，故降糖药物可通过改善这些损伤而减轻AD[1]。此外，还有学者提出了“3 型糖尿病（type 3 diabetes mellitus，T3DM）”或“脑型糖尿病”的概念，认为AD 属于非血糖增高脑源性胰岛素抵抗的3 型糖尿病[2]，即降糖药物可通过改善脑胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）而起到治疗AD 的作用。鉴于上述分析，本文就降糖药物用于防治AD 的潜在机制、研究进展及应用前景进行综述，旨在为今后探索降糖药物在AD，尤其是同时患有DM 的AD 的治疗中作用和地位提供理论依据。

1 治疗AD 的潜在机制

AD 的发病率逐年增高，但目前被批准用于AD 治疗的药物其疗效并不理想。为了寻找治疗AD 的新药物，近年来，国内外已开展了许多相关研究，发现降糖药物具有防治AD 的潜力，虽然并没有确切的证据表明，DM 可导致AD 的发生和发展，但大量研究表明，两者确有相同的病理生理特征，如葡萄糖代谢异常、氧化应激、炎症反应等[3-4]。

首先，AD 是一种以认知障碍为主要表现的中枢神经退行性疾病，其特征性病理学改变为大脑皮质和皮下结构细胞内神经原纤维缠结（NFT）、细胞外大量老年斑（SP）的形成、选择性神经元的丢失及脑萎缩等，主要的病理生理学机制涉及β淀粉样蛋白（Aβ）毒性、Tau 蛋白异常磷酸化、大脑皮质及海马胆碱能神经损伤、炎症反应及自由基损伤等[5]。而DM 是一种以高血糖为主要表现的代谢性疾病，血糖代谢紊乱可使脑发生物质转运及能量代谢障碍，引发IR 以及信号通路传导障碍，导致糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷酸肌醇-3-羟基激酶（PI3K）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶B（AKT）、单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）等胰岛素相关信号功能紊乱，导致胰岛素的突触及神经保护作用失调，促进Aβ积累、Tau 蛋白过度磷酸化以及氧化应激炎症反应等AD样病变[6-7]。糖代谢的减少可使活性氧（ROS）生成增加，促进晚期糖基化终产物（AGEs）的形成，而AGEs 可激活其特异性受体（RAGE），导致超氧阴离子合成的增加，进而降低过氧化氢酶和超氧歧化酶的活性，促进ROS 的产生和炎症反应。此外，AGEs 的积累还通过下调AMPK 及其下游信号通路，加速中枢神经细胞的死亡和线粒体功能障碍，继而产生氧化应激、血管内皮障碍和神经突触毒性等，而氧化应激和线粒体功能失调会对一定数量的脑细胞造成损害，导致脑IR、Tau 蛋白磷酸化及Aβ积累。其次，AGEs 也可影响血脑屏障的完整性，使脑实质更易受到纤维蛋白、纤溶酶、凝血酶和其他蛋白质等毒性循环产物的影响，使正常的脑神经元稳态受到严重干扰[8]。最后，血糖的升高也会导致慢性高胰岛素血症、活化C-Jun NH2-端激酶磷酸化，继而引起慢性脑IR，影响胰岛素降解酶（IDE）的功能，抑制Aβ降解[4]。上述这些胰岛素缺乏及抵抗、高胰岛素血症、线粒体功能障碍、葡萄糖及能量代谢紊乱、炎症反应、氧化应激等可通过胰岛素及其信号通路相互关联促进、级联放大，最终加快AD 的发生发展，因而脑内胰岛素缺乏、IR 以及胰岛素信号传导异常均可作为治疗AD 的靶点[9]。

另外，AD 中同样存在IR 及其信号通路传导异常等DM 样病变，这也间接说明两者有共同的代谢通路。胞外SP、神经纤维缠结、神经元突触损伤等AD 病变不仅使脑部神经组织更易受到上述代谢障碍的影响，还可反过来加重代谢损伤，形成恶性循环[10]。上述DM 与AD 共同的病理生理特征提示，降糖药物在治疗DM、改善机体代谢的同时，可能会起到减轻AD 的作用。

2 治疗AD 的药物进展

2.1 鼻用胰岛素

胰岛素受体及其信号通路在中枢神经系统中的广泛作用表明，胰岛素作为调节糖代谢的重要激素和神经调节剂，除降低血糖外，也有助于突触的形成和重塑、调节神经递质，从而发挥神经调节及保护作用，进而影响认知。中枢神经系统内胰岛素可通过增加Aβ主要降解酶——IDE 的表达，调节 Aβ的产生和清除来调控其水平；也可通过使MAPK 及GSK-3β正常化，减轻Tau 蛋白磷酸化水平，减少促炎因子及抗炎介质的产生，影响神经递质的释放和重摄取等环节来调节认知和记忆功能[11]。由于胰岛素注射给药极易发生低血糖及外周高胰岛素血症等不良反应，反而会加重AD，而鼻腔给药可绕过血脑屏障，药物直接作用于脑部，改善脑胰岛素信号传导，又可避免其对外周的影响，故成为防治AD 的新方法。有研究对老年F344 大鼠鼻腔给予短效及长效两种胰岛素干预，结果显示，低剂量的鼻内胰岛素可提高动物记忆力，改善老年大鼠的认知功能[12]。AD 大鼠鼻吸入胰岛素干预结果表明，经鼻吸入胰岛素可降低Tau 蛋白过度磷酸化、抑制小胶质细胞激活、增加海马内新生神经元生成、防止神经元丢失、改善大鼠前额叶皮层和扣带回的葡萄糖代谢等，从而起到改善AD 大鼠学习记忆的作用[13]。以胰岛素信号传导介质为生物标志物，对有轻度认知障碍的受试者进行4 个月的20 IU 或40 IU 鼻内胰岛素临床试验结果显示，低剂量的鼻内胰岛素可改善认知功能，且与携带载脂蛋白E4 型等位基因（ApoEε4）的AD 患者相比，ApoEε4非携带AD 患者表现出更好的记忆能力[14]。但临床试验结果仍不稳定，还需大量试验验证有关性别、基因、给药剂量、脑部不良反应等诸多影响胰岛素临床疗效的因素。

2.2 双胍类药物

二甲双胍是典型的双胍类降糖药物，可降低胰岛素介导的肝葡萄糖生成、促进周围组织对葡萄糖的利用、提高胰岛素敏感性等，无低血糖风险且可适用于肥胖患者，是2 型糖尿病（T2DM）的一线治疗药物。许多研究表明[15-19]，二甲双胍具有改善认知功能的作用，或可用于治疗AD。对11 个月大的SAMP 8 小鼠持续注射二甲双胍 8周，随后对小鼠进行迷宫、物体识别等有关记忆认知功能测试，结果表明二甲双胍可改善小鼠模型的学习和记忆能力[15]。但对于二甲双胍在AD中发挥有利作用的确切机制尚不完全清楚，目前有许多研究提出并验证了一些可能的作用机制，即除降低IR、维持机体葡萄糖水平稳态以外，该药物还通过激活人类神经干细胞中的AMPK 途径，产生神经保护作用；此外，还可通过降低血中丙二醛（MDA）和AGEs 水平、增加超氧化物歧化酶活性、减少星形胶质细胞和小胶质细胞以及炎症标记物的表达、改善内皮功能障碍、降低β淀粉样前体蛋白裂解酶1（BACE-1）活性、减少Aβ产生以及Tau 蛋白磷酸化等途径，改善学习记忆及认知功能[16-19]。同时，也有研究表明，二甲双胍还具有抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性、增强中枢胆碱能神经功能的作用[20]，但由于缺乏针对性研究，实验结果相互矛盾，故需要进行进一步实验验证。国内外有关二甲双胍改善AD 的临床研究也取得了重大进展。有研究选取了60 名AD 患者，随机分为对照组和试验组，以简易精神状态检查（MMSE）量表为认知功能评定的依据，结果表明，经16 周的二甲双胍干预，试验组AD 患者的认知功能有明显改善[21]。另一研究选取了60 例AD 患者，按照是否口服二甲双胍将AD 患者随机分为两组，两组均服用多奈哌齐，于16 周后按照 MMSE 量表对干预前后的认知功能进行测定，结果表明，加用二甲双胍组患者的疗效优于多奈哌齐单一用药组[22]。此外，国外有研究对诊断为AD 且伴有DM 的芬兰社区居民进行对照匹配后，长期给予二甲双胍干预，结果发现，长期和大剂量使用二甲双胍可明显降低老年DM 患者发生AD 的风险[23]。但也有部分临床试验得出相反的结论，认为二甲双胍的使用不会改善认知功能，反而有加重AD 的风险，认为这可能是由于二甲双胍诱导的维生素B12缺乏或者试验本身的不同导致的，但缺乏确切证据[24]。

2.3 磺酰脲类药物

此类药物主要作用于胰岛B 细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，促进钙离子内流及细胞内钙离子浓度升高，通过刺激胰岛B 细胞分泌胰岛素而发挥降血糖作用，属于促胰岛素分泌剂，代表药物为格列美脲和格列本脲。目前研究表明，此类药物除降血糖作用外，有望成为防治AD 的候选药物。譬如，格列美脲具有哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）拮抗剂的特性，可抑制中枢AChE 的活性，发挥海马神经及突触保护作用，保护神经元免受神经细胞诱发的突触损伤；还可减少海马Aβ生成、抑制神经细胞凋亡、增强海马突触可塑性、抑制炎症小体释放、减少促炎性细胞因子分泌，从而预防脑内炎症并改善认知障碍[25-26]。有研究将30 只昆明小鼠随机分为空白组、对照组及实验组，对照组及实验组小鼠侧脑室注射链脲佐菌素（STZ），制备AD 小鼠模型，实验组持续给予格列美脲30 d，之后测定格列美脲对模型小鼠认知行为的影响，结果显示，格列美脲可有效改善STZ 诱导的AD 小鼠学习记忆的能力[27]。然而，因磺酰脲类药物的促胰岛素分泌作用不依赖于血糖浓度，还可导致低血糖的发生，存在加重AD 的风险，且临床试验效果并不明显，故需进行大量的临床前及临床试验，以明确其是否可改善认知障碍以及可能涉及的机制。

2.4 噻唑烷二酮类药物

此类药物属于过氧物酶增殖体激活受体-γ（PPAR-γ）激动剂，是治疗DM 的重点药物，可通过多个途径改善肌肉、脂肪和肝组织中胰岛素敏感性，减少全身IR 等作用降低血糖。目前，盐酸吡咯列酮和罗格列酮作为治疗AD 的潜在药物，一系列实验结果表明，经罗格列酮和盐酸吡咯列酮干预后，可减轻AD 大鼠模型中磷酸化Tau 蛋白和总Tau 蛋白水平、灭活GSK-3β、抑制炎症基因表达、减轻神经炎症、增加脑微血管内皮细胞中低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）表达，从而促进Aβ清除、调节海马内钙稳态、保护海马神经组织等起到改善认知功能的作用[28-30]。有研究选取66 例T2DM 合并轻度认知功能障碍的患者，给予两年口服盐酸吡咯列酮治疗，采用分期对照法比较治疗前后的认知功能，结果表明，盐酸吡咯列酮长期治疗可有效改善患者的认知障碍[31]。为了提高药物脑内浓度，减少不良反应，有研究将盐酸吡咯列酮掺入载体材料中制成盐酸吡咯列酮纳米颗粒，结果发现，可增加脑内药物摄取量，且不改变血脑屏障通透性，长期治疗减缓APP/PS1转基因小鼠记忆力的下降[32]。此外，制备盐酸吡咯列酮纳米脂质体，经鼻给药可有效改善药物的渗透性，且可将药物靶向递送至脑部，从而发挥最佳药效[33]。

2.5 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂

GLP-1 是肠道分泌的一种促胰岛素分泌肽，分布广泛，能促进葡萄糖依赖性胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素，维持血中葡萄糖水平稳定；也可刺激胰岛B 细胞生长和分化、抑制凋亡，预防由于大脑中胰岛素信号通路异常而导致的AD 相关Tau 蛋白的过度磷酸化，并改善脑细胞生存的营养特性；此外，GLP-1 在中枢神经系统中可激活GLP-1 受体，防止脑细胞凋亡，诱导神经突触生长、增加海马区神经元密度，并同时保护海马突触可塑性[34]。因GLP-1 受体激动剂不易被酶降解，低血糖风险小，不影响非糖尿病患者血糖水平以及其神经保护等优势，它有望成为AD 或其他神经退行性疾病潜在安全的治疗方法。目前研究较多的药物为利拉鲁肽和艾塞那肽。研究发现，艾塞那肽在AD 小鼠中具有线粒体保护、减少海马Aβ沉积和氧化损伤、逆转脑源性神经营养因子（BDNF）信号转导及神经炎症等作用，从而可能有助于改善认知[35]。一项为期26 周利拉鲁肽干预AD 患者的临床试验结果表明，该药物可防止脑葡萄糖代谢下降，有助于改善认知，但并未发现确切的证据[36]。另一研究结果显示，持续4 周的利拉鲁肽皮下注射给药，可明显改善AD 及T2DM ＋AD 组大鼠的学习记忆能力[37]。此外，有研究将60 例T2DM 合并AD 患者随机分为对照组和治疗组，治疗组给予6 个月利拉鲁肽注射给药干预，结果显示，可显著改善患者的认知功能[38]。利拉鲁肽改善认知功能，可能是与激活PPARγ、抑制Aβ沉积、减少Tau 蛋白和神经丝过度磷酸化、激活脑胰岛素受体、减轻海马区锥体神经元和化学突触的超微结构变化等作用有关[39-41]。为进一步评估利拉鲁肽作用，对轻度AD 患者进行为期12 个月利拉鲁肽干预的多中心，随机、双盲和安慰剂对照Ⅱb 期临床试验已在进行中[42]。

2.6 二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4I）

DPP-4I 可通过抑制胰岛素、GLP-1 和葡萄糖依赖性胰岛素样肽（GIP）的降解，提高GLP-1 水平，延长其作用时间等改善脑内GLP-1 信号通路及糖代谢，进而起到降糖作用。有研究表明，此类药物可通过激活GLP-1 信号通路、改善Tau 蛋白和神经丝的过度磷酸化、减少Aβ沉积、抑制氧化应激和炎症反应等产生神经保护作用并提高学习记忆能力[43-44]。与GLP-1R 激动剂相比，DPP-4I 不易导致低血糖，在AD 治疗中更具优势。目前已上市的药物多为格列汀类，有关认知功能的试验中，研究较多的有维达列汀、利格列汀及西格列汀。给予3xTg-AD 小鼠口服利格列汀治疗8 周后，发现其具有神经保护作用，并可缓解认知缺陷[45]，但近期一项针对有心肾疾病的T2DM 患者的大型国际心血管试验中，利格列汀的疗效却并不理想[46]。另一项利格列汀的随机临床试验也正在进行中，并将会与格列美脲相比较，以确定其疗效[47]。此外，有研究将80 例T2DM 合并AD 患者随机分为两组，对照组使用安慰剂，观察组使用磷酸西格列汀6 个月，结果表明，西格列汀能显著改善T2DM 合并AD 患者的认知功能[48]。另外，有研究发现，西格列汀可降低老年T2DM 轻度认知障碍患者的血糖漂移从而改善其认知功能[49]。有关维达列汀的研究较少，但最新研究发现，维达列汀同样表现出改善雄性AD Wistar 大鼠的认知缺陷[50]。

2.7 其他降糖药物

其他类型的降糖药也有不同程度的AD 改善作用。有证据表明，胰岛淀粉样多肽类似物普兰林肽可减轻氧化应激及炎症反应等AD 相关的病理性改变，产生神经保护作用和改善动物模型的认知功能[51]，但目前有关胰淀粉样多肽信号在AD 及DM 脑中的作用并不明确，缺少基础性的研究。而α-葡萄糖苷酶抑制剂——阿卡波糖通过抑制小肠上皮细胞表面的α-糖苷酶、延迟碳水化合物吸收以及降低餐后血糖，缓解与认知功能有关的海马H4K8 和H3K9 乙酰化程度的降低，从而改善小鼠的学习记忆功能[52-53]。此外，最近的一项研究表明[54]，抗糖尿病药物葡萄糖钠转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂——达格列净可能是AD 治疗的主要靶点AChE 的有效抑制剂，SGLT-2 位于肾脏近端小管中，可重吸收经肾小球滤过的大部分葡萄糖，因此，SGLT-2 抑制剂可导致尿糖排泄增加，血浆葡萄糖水平和体重降低，可作为治疗T2DM的潜在靶点。AChE 长期以来一直被视为AD 的治疗靶标，在神经毒性比较的研究中[55]，与AChE络合的β淀粉样蛋白原纤维比单独的β淀粉样蛋白原纤维具有更大的毒性，也就是说，AChE 可能会增强Aβ的沉积及此类沉积物的毒性。研究发现，达格列净可能是AChE 和SGLT-2 有效的双重抑制剂，可能构成将来治疗糖尿病相关神经系统疾病的基础，用于治疗DM 及AD[56]。

另外，由于AD 及DM 存在多种病理学改变，故相比于单独用药，联合用药可能更加安全、有效。例如，对APP/PS1转基因AD 小鼠模型进行两周瘦素和吡格列酮急性联合治疗后，其学习记忆能力得到改善[57]。GLP-1 与葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的联合使用可产生多种有益作用，且疗效优于单一用药，尤其是在神经保护方面[58]。有研究对132 例T2DM 患者进行的随机对照试验结果显示，利拉鲁肽与门冬胰岛素30 的联合用药可有效控制血糖并改善认知，且优于单独用药[59]。这些结果均显示出联合用药的有效性，为AD 治疗提供了一种新方法。

3 小结与展望

尽管目前有很多AD 及其防治的相关研究，也有减轻AD 症状的相应药物，但却并不十分有效，尤其是对于同时患有DM 和AD 的患者而言。基于DM 与AD 有共同的病理生理特征，降糖药物发挥降糖作用的同时，也具有潜在的减轻AD 症状、预防AD 发生发展的作用，其不良反应小并且适用于老年人。这些药物对认知功能的有益作用不仅与血糖控制有关，还与药物的其他作用机制有关，且疗效可能受基因型、性别等因素的影响。国内外有关降糖药物改善AD 认知功能的临床前研究也取得了一定的进展，但临床试验结果却并不令人满意，这可能是由于人体内信号通路作用广泛，且存在复杂的反馈机制，致使药物进入体内后无法达到理想的效果；还可能与试验所选用的受试者、检测方法、剂量、给药途径等因素有关，因而仍需要进行大量针对性的研究，以进一步确证降糖药物的疗效[60-61]。此外，降糖药物与其他治疗精神疾病药物的联合运用也是一个不错的选择，不仅能增强疗效，还可降低给药剂量、减轻毒副作用，为今后AD 疾病的治疗提供新的思路和方法。