稀土元素镧和铈在心脑血管疾病防治中的研究进展

谢保平，黄立慧，廖晓飞（.赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室，江西 赣州 4000；2.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 4000；.赣州市人民医院，江西 赣州 4000）

稀土元素（rare earth element，REE）是元素周期表中镧系元素和钇（Y）、钪（Sc）元素的总称，按其原子序数可分为两类：轻稀土元素和重稀土元素，轻稀土元素原子序数为57～63，包括镧（La）、铈（Ce）、镨（Pr）、钕（Nd）、钷（Pm）、钐（Sm）和铕（Eu）；重稀土元素原子序数为21、39、64～71，包括钆（Gd）、铽（Tb）、镝（Dy）、钬（Ho）、铒（Er）、铥（Tm）、镱（Yb）、镥（Lu）、钇（Y）和钪（Sc）等[1]。我国稀土储量位居世界第一，其中La 和Ce 储量较为丰富，在全国范围内均有分布，矿床类型以碱性岩-碳酸岩型、花岗岩型、砂矿型和风化壳离子吸附型为主，并多以氧化物的形式存在[2]。

REE 通常被认为是低毒的，且在胃肠道内吸收较少，摄入的大部分REE 会迅速通过代谢随粪便排出体外，少量REE 在肝脏、骨骼和血液中积累[1，3]。近年来，越来越多的证据表明REE 在多种疾病的发生发展、诊断和治疗中具有重要的作用，包括癌症和心脑血管疾病领域等[4-5]。心脑血管疾病是心血管疾病和脑血管疾病的总称，主要包括心绞痛、高血压、高血脂、动脉粥样硬化和脑卒中等[6]。据调查，在我国，脑卒中和缺血性心脏病是导致人体死亡的第一和第二大病因[7]。因此，REE 用于心脑血管疾病防治的临床和药物研发成为科学研究的热点。本文综述了La 和Ce在心脑血管疾病防治中扮演的角色，为其用于心脑血管疾病防治的药物研发和诊疗新技术的开发提供指导。

1 La 和Ce 对血管相关疾病的防治作用

1.1 La、Ce 与高血压

高血压是中风、冠状动脉疾病、肾衰竭、心力衰竭和外周血管疾病的主要危险因素[8]。Wang等[9]通过比较正常组和高血压组家庭妇女头发中的15 种REE 的含量发现，高血压组有14 种REE 含量高于正常组，其中Dy、Tm、Yb 和Y等4 种REE 的含量与患高血压风险成正相关，且REE 与头发Ca 含量成负相关，提示家庭妇女机体内的REE 含量过高会增加患高血压的风险。有文献报道REE 在高血压的治疗中具有重要的作用，特别是氧化铈纳米颗粒（CeO2NPs），因其具有良好的抗氧化作用，被广泛用于心血管疾病的相关研究[10]。Nassar 等[10]研究发现CeO2NPs 显著改善野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压和右心室肥厚现象，治疗效果与CeO2NPs ＋螺内酯组相当，且CeO2NPs 的作用机制可能是通过抗氧化作用和内皮素-1 途径来降低肺动脉高压。Oró 等[11]报道CeO2NPs 通过减少肝脏脂肪病变和降低门静脉高压来减轻炎症反应强度，从而保护CCl4诱导的慢性肝损伤，提示CeO2NPs 具有降低门静脉高压和慢性肝病的治疗价值。此外，有文献报道高血压危象和耐药性高血压发病率越来越高，大样本人群队列研究表明，耐药性高血压的患病率约为一般高血压人群的6%～12%[12]。Singh等[13]合成了一种包覆于聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）微粒子中的CeO2NPs，并在酸性、碱性和近中性的pH 条件下，研究了PLGA 基质中CeO2NPs 的释放动力学，结果表明，超氧化物歧化酶（SOD）模拟活性在释放的CeO2NPs 中保留较长时间（约90 d），提示将CeO2NPs 包裹在PLGA 中可达到缓释控释的效果。因此，用稀土氧化物纳米颗粒治疗高血压疾病可能是一种新的治疗方法和思路，特别是针对需长期用药和耐药性的高血压。

1.2 La、Ce 与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种渐进性炎症性疾病，其特征是脂质在动脉血管壁的积累，导致动脉腔狭窄并触发血栓形成。此外，动脉粥样硬化斑块增加了心肌梗死和卒中的风险[14]。早在20 世纪80年代，有学者研究表明LaCl3[30 mg/（kg·d）]可降低胆固醇喂养兔子冠状动脉和二尖瓣动脉粥样硬化的现象，且La3＋作为Ca2＋拮抗剂可减低血浆中胆固醇和Ca2＋含量，摄入的La3＋仅少量被吸收，对骨骼、皮肤、肺、心脏、骨骼肌的钙含量和心肌功能没有明显影响[15-16]。于磊磊[4]报道低剂量的LaCl3[0.1 mg/（kg·d）]能显著增加高脂饮食大鼠体内SOD 的活性，提高机体的总抗氧化能力（T-AOC），降低丙二醛（MDA）的生成，促进血管内皮细胞释放NO 及前列环素（PGI2），减少内皮素-1（ET-1）及血栓素2（TXB2）分泌，改善血管内皮细胞功能，促进主动脉平滑肌细胞（SMC）凋亡率，减轻大鼠主动脉内皮损伤，降低内膜的厚度，提示LaCl3具有抗动脉粥样硬化的作用。Cassee 等[17]发现在燃料中添加CeO2NPs可以减少尾气中的颗粒数量，并减少暴露于标准柴油燃料环境中患动脉粥样硬化的风险，提示CeO2NPs 作为燃料添加剂可能是减少汽车尾气对健康影响的一种潜在有效的方法。Gao 等[18]设计了一种基于氧化铈纳米颗粒为载体的寡核苷酸RNA 纳米传统递系，用于沉默mTOR 和动脉粥样硬化的治疗，结果表明，在高脂饮食喂养的ApoE-/-小鼠中，该纳米载药系统可有效靶向表达稳定蛋白-2 的斑块，并抑制mTOR 的表达，显著抑制了动脉粥样硬化病变的进展，提示CeO2NPs在动脉粥样硬化治疗中扮演了重要的角色。

1.3 La、Ce 与高脂血症

REE 广泛存在于食物和中药材中，Xu 等[19]用ICP-MS 和原子吸收分光光度法（AAS）法分析了食疗食品和中草药中La、锶（Sr）、锌（Zn）和硒（Se）的含量，结果表明，La 在天麻根和山楂中含量丰富，并指出经常服用含有La 元素的中草药或食品具有预防高脂血症的作用。Yu等[20]用硝酸铈铵（CAN）作为引发剂，将丙烯酸（AA）接联共聚在多孔纤维素微珠上制备聚合物珠，并考察聚合物珠对脂蛋白的吸附性能，研究发现聚合物珠对低密度脂蛋白具有较好的吸附作用，对高密度脂蛋白没有影响，提示用CAN 引发合成的聚合物珠具有降血脂作用。然而，有文献报道稀土元素三氯化钆（GdCl3）不能预防LPS处理诱发的高三酰甘油血症，出乎意料的是，GdCl3促进三酰甘油在肝组织中的积累[21]，提示REE 对高脂血症的影响具有双重作用。

1.4 La、Ce 与血栓

血栓是由机体内血小板、内源性凝血因子、外源性凝血因子、促炎因子、斑块和血流改变导致血液凝固和溶栓功能失衡所形成的，是导致机体缺血性心血管疾病的主要原因[22]。华法林是一种香豆素类维生素K 依赖性抗凝血药物，在临床上运用广泛[23]。杨美玲等[24]用华法林、阿魏酸与La、Nd、Ce、Eu 的稀土硝酸盐反应合成了4 个三元稀土配合物，并在生理条件下测试了上述三元配合物的全血凝血时间（CT）、复钙时间（RT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和生物相容性，结果表明，与稀土华法林、稀土阿魏酸二元配合物及配体比较，4 个三元稀土配合物均具有更好的抗凝血效果。王璞玉[25]研究发现华法林与REE（La、Ce、Nd、Eu）形成的三元配合物比与过渡金属元素（Fe、Co、Ni、Cu、Zn）形成的二元配合物具有更好的抗凝血作用。Nemmar 等[26]报道CeO2NPs 剂量依赖性地缩短了小动脉和小静脉中的血栓闭塞时间，上调纤维蛋白原和纤溶酶原激活物抑制剂-1的血浆浓度。此外，有学者研究发现华法林与La形成的配合物具有良好的抗HIV 作用[27]，提示La 与华法林形成的配合物具有增强药效和扩大适应证的作用。

1.5 La、Ce 与高磷血症

高磷血症是指血清中磷酸盐含量高于正常水平（0.84～1.85 mmol·L－1）的病理状态，血磷含量过高可导致冠状动脉和心脏瓣膜的钙化，增加患者发生心血管疾病的风险。Ma 等[28]用不同浓度的氢氧化镧纳米颗粒[0.15、0.10、0.05 g/（kg·d）]处理腺嘌呤诱导的慢性肾衰竭和高磷血症大鼠模型，并检测血清磷、血清肌酐（Scr）、尿 肌 酐（Ucr）、尿 素 氮（BUN）、尿 尿 素 氮（UUN）、甲状旁腺素（PTH）等高磷血症相关生化指标，研究发现氢氧化镧[0.10 g/（kg·d）]对大鼠高磷血症模型的治疗作用优于现有的其他磷酸盐结合物，在降低血磷水平和改善肾功能方面具有明显的优势。此外，有研究报道碳酸镧是一种有效的治疗高磷血症的非磷酸钙黏合剂[29-30]。Finn 等[31]用225、675、1350 和2250 mg·d－1的碳酸镧治疗肾衰竭患者经血液透析后引起的高磷血症，结果表明，与安慰剂组相比，675、1350 和2250 mg·d－1碳酸镧组处理6 周后的血磷水平显著降低，且1350 mg·d－1组在治疗第二周和2250 mg·d－1组在治疗第一周的血清磷水平显著降低，不良反应发生率低于安慰剂组，提示碳酸镧是一种治疗高磷血症有效且耐受性良好的药物。Huang 等[32]报道在治疗高磷血症中，碳酸镧具有良好的耐受性，可作为其他磷结合剂治疗失败的高磷血症的二线治疗药物。

2 La 和Ce 在心脏相关疾病防治中的研究进展

冠心病是由冠状动脉粥样硬化引起血管腔狭窄或阻塞，导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病，世界卫生组织将其分为隐匿性冠心病、心绞痛、心肌梗死、缺血性心脏病和猝死5 种临床类型。来自欧洲和以色列的学者发现趾甲中Ce含量与初发急性心肌梗死风险密切相关[33]。早在1987年，有学者用Ce-141 标记的微球体的放射自显影方法确定闭塞动脉的危险区域[34]。Tanaka等[35]用铈阳极的微血管造影X 射线系统评估心脏再生治疗的疗效，根据Ce 具有特征性的X 射线的特点，铈阳极X 射线系统允许可视化切除缺血犬心脏中的微血管，并评价心脏干细胞疗法的效果。Kuruvilla 等[36]研究发现心脏成纤维细胞对Ce 的生长反应不是通过生长因子介导的，而心内膜纤维化的心脏病变是由Ce 直接刺激心内膜下成纤维细胞引起的。Ogata 等[37]研究发现与碳酸钙组相比，碳酸镧组能显著降低心血管疾病死亡率和发病率，并降低高钙血症。Fujii 等[38]在研究碳酸镧对慢性肾病患者冠状动脉钙化进展和心血管异常的影响时发现，与碳酸钙组相比，碳酸镧组的心脏尺寸和收缩功能得到显著改善，并减慢中度冠状动脉钙化患者的疾病发展。Kolli等[39]用CeO2NPs（0.1 mg·kg－1）处理野百合碱（MCT，60 mg·kg－1）诱导的肺动脉高压和右心室肥厚大鼠，与MCT 组相比，多普勒超声心动图显示CeO2NPs 治疗能降低MCT 引起的肺流量和心室壁厚度的变化，减少MCT 诱导的右心室心肌细胞横断面面积、肌球蛋白重链、纤连蛋白表达、蛋白亚硝基化、蛋白羰基化和心脏超氧化物水平增加现象，并伴随着Bax/Bcl2 比值的降低，caspase-3 的激活减少和血清炎症标志物的减少，提示CeO2NPs 具有减轻肺动脉高压所致的心肌肥厚作用。综上所述，La 和Ce 元素在冠心病和心肌肥厚的诊断和治疗中占有重要地位。

3 展望

大部分La 和Ce 都是以氧化物的形式存在，通常具有良好的抗氧化作用和Ca2＋拮抗剂作用，可用于心脑血管疾病的预防、治疗和诊断。特别是CeO2NPs 在心脑血管疾病防治研究中扮演了重要的角色。因此，针对La 和Ce 设计用于心脑血管疾病防治的药物将成为新的研究方向。此外，结合我国稀土储备丰富的特点，环境中REE 对心脑血管疾病发生与发展的作用机制将引起研究者的关注，与REE 相关医疗器械的开发也将成为研究热点。