外伤性视神经病变的研究进展
2021-04-17袁璇蒋卫红
袁璇,蒋卫红
(中南大学湘雅医院 耳鼻咽喉头颈外科,湖南 长沙 410008)
外伤性视神经病变(traumatic optic neuropathy,TON)是继发于外伤直接性或间接性导致视神经损伤而致视力减退或丧失的疾病[1]。该病可见于0.5%~5%的闭合性头部创伤[2],是闭合性脑损伤较少见但很严重的并发症[3],多发于交通事故中的青壮年男性。目前争议点主要在于TON的治疗方案,由于缺乏多中心随机对照试验,目前尚无说服力的统一治疗方案。
1 病因及发病机制
TON病因多为外力直接或间接作用于视神经,引起视神经受损。该病基本损伤机制可分为直接损伤和间接损伤[4],直接损伤多为开放性颅颌面部外伤直接致视神经解剖断裂、撕脱等,直接损伤可导致严重的不可逆性视力减退,甚至丧失,其治疗反应和预后十分不佳;而TON主要由间接损伤引起,间接损伤则由开放性或闭合性颅颌面部外伤产生的能量传达至视神经,间接性引起骨性视神经管骨折或其周围结构如视神经鞘的反应性水肿等形成压迫,可损害视网膜神经节细胞(retinal ganglion cells,RGCs)的血管供应和神经营养供应等,以引发其凋亡程序;而RGCs凋亡引起的原发性和继发性损伤所导致轴突运输障碍、炎症反应和电化学障碍等最终也导致视神经损伤[5-6]。但由于TON病理生理机制复杂,各种相关分子发病机制仍须进一步探索。
2 临床诊断
TON的诊断主要基于临床症状及相关辅助检查。TON多为颅脑外伤患者并发疾病,其临床表现有视力障碍、色觉异常、视野缺损、相对性瞳孔传入性障碍等[1],其中相对性瞳孔传入性障碍是视神经明显萎缩前其功能障碍唯一的客观临床体征,即一眼存在瞳孔传入障碍而另一眼正常或两眼瞳孔传入障碍程度不对称。
首先通过视力检查快捷的评估患者视力残存情况,初步的眼底镜检查也有助于排除先前存在的视神经病变和视网膜病变等,并可发现伴有视神经乳头肿胀和邻近视网膜出血患者。在大多数情况下,不需要视觉诱发电位(visual evoked potential,VEP)来确诊,但不确定时VEP可协助诊断;VEP是判断视神经功能的客观指标,并可作为长期预后的预测指标,其波幅降低和潜伏期增加与视力障碍有密切联系[7]。此外,CT扫描是显示视神经管骨折和确定治疗方案的最佳成像方式[1],可同时诊断如颅内出血等合并症,其中视神经管薄层CT靶扫描可显示视神经管是否骨折、骨折部位及骨折形态,对治疗方案的确定有很大帮助。磁共振成像特别是弥散张量成像,Bodanapally等[8]认为其平均弥散系数及部分各向异性指数的降低是TON患者视神经轴突损伤的生物标志,且有望作为潜在视力恢复的预测指标。
3 治疗
现TON的常见治疗包括保守治疗、激素和视神经手术减压治疗等。由于缺乏相关治疗标准,TON的治疗基本上取决于临床医生所偏好的首选治疗模式,而不是来自可靠的临床证据。
3.1 保守治疗
保守治疗即采取临床观察方法,拒绝激素或手术的应用,以尽量减少有争议的治疗所带来的潜在危害。据报道,保守治疗的间接TON病例视力自然恢复率为40%~60%,这与激素、手术或两者结合治疗的视力恢复率非常相似。且激素或视神经手术减压并不比保守治疗获得更好的视力改善效果[9]。但我们仍认为仅临床观察是有较高预后不良风险的,特别对于受伤后初始即无光感的患者,早期的医疗干预更有可能对其预后有积极作用。
3.2 激素
激素用于TON的基本原理是其可减少创伤后水肿、损伤坏死和血管痉挛等[10];其预期作用是减轻视神经管封闭范围内的炎症和水肿,从而减少继发的压迫性损伤,并通过降低自由基诱导的脂质过氧化等而提供神经保护[11]。临床常见TON的大剂量糖皮质激素冲击疗法即结合患者自身条件可使用500~1 000 mg/d的大剂量甲泼尼龙或甲基强的松等糖皮质激素,加入0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液500 ml静脉滴注,1次/d,持续3~5 d。TON的激素治疗借鉴于一项国际急性脊髓损伤研究[12],在损伤后8 h内通过使用激素,发现可显著改善急性脑脊髓损伤患者的神经功能。但由于脊髓和视神经间的组织学差异,两者的作用机理及临床效果差异却是值得思考的。
关于TON激素治疗的使用,不同的报道有不同的见解。有的学者主张积极应用激素[13],也有研究结论提示其与保守治疗临床收益无差别[14-15];没有令人信服的数据表明激素比保守治疗提供任何额外的视觉益处[4]。一项随机双盲安慰剂对照临床试验认为静脉注射大剂量激素与安慰剂治疗对TON患者视力改善无差异[15]。另外一项大型严重颅脑外伤随机安慰剂对照研究显示使用大剂量激素的颅脑外伤患者死亡风险显著增加[16]。在TON动物模型研究中也显示激素会加剧视神经轴突丢失,且随着激素剂量的增加,轴突数量有明显的剂量依赖性下降[17]。
总之,激素的应用具有争议性,对TON患者的激素治疗必须以个体为基础,评估可能的风险和收益;在伴有颅脑损伤和其他禁忌证的TON患者中使用大剂量激素冲击治疗时更应该慎重。
3.3 视神经手术减压
视神经手术减压的理论是通过去除压迫视神经的骨碎片以减轻血肿或去除部分周围结构对管内视神经的机械压力以逆转缺血状况等。用于TON视神经减压治疗的多种手术入路有弊有利,其中经鼻内镜下视神经减压手术因创伤小、术后恢复时间短、有优越的手术视野等优点,现已成为视神经手术减压优先考虑的手术方式[18]。
目前视神经减压术疗效是否确切仍有争议。有的观点表明视神经减压术可改善预后,强调手术的重要性[19];Dhaliwal等[3]也认为手术治疗似乎比观察或激素治疗有更好的疗效。相对的观点是视神经手术减压并不能给患者带来良好的临床收益,而且手术本身为一种创伤,加上手术相关风险,并不推荐行视神经减压术[14]。此外对于视神经减压手术效果,其很大程度上明确受相关预后因素的影响,如伤后患者意识状况、合适的手术减压时间等[20]。
对于合适的减压手术时机也是争论的焦点。Dhaliwal等[3]认为尽管时间延迟至7 d以上仍可积极手术干预,并超过一半患者均可获得积极的结果;但多数临床医生提出了早期干预(即伤后7 d内甚至3 d内)的建议,并被认为早期干预是重要的良好预后因素[18, 21-22]。如Gupta等[22]认为伤后3 d内及时行视神经减压被认为是获得良好术后矫正视力收益的重要因素;Peng等[18]认为创伤7 d后行手术减压治疗的患儿预后明显比7 d内其他患儿差。在动物模型中也发现,小鼠闭合性颅脑损伤合并间接TON在创伤后7 d内,损伤的视神经已发生部分轴突变性及神经炎症等继发损害[23]。
目前视神经管减压3个原则被广泛接纳:①至少切除管壁周径的1/2;②全程减压即开放视神经骨管全长,范围约5.5~11.5 mm;③鞘膜内减压即全程纵行切开视神经鞘膜和眶尖减压即切开眶口的总键环。随着对其解剖学的进一步了解,特别对鞘膜是否需要切开尚有争议;有学者认为去除管壁骨质已能有效缓解管腔压力,切开鞘膜则有误伤神经及致神经鞘膜内脑脊液外漏的可能[24];且TON预后影响因素分析也发现神经鞘膜切开不影响疗效[25]。
对于视力损失严重、延迟性视力下降、药物治疗无效者均可尽量争取手术机会,外伤至手术的时间延迟较长不应作为手术禁忌证。总结相关文献,视神经减压术有以下适应证:头面部外伤史并伤后视力进行性减退患者[18, 22, 26],通过眼部体查,结合眼眶、头颅CT、脑神经功能磁共振等辅助检查明确视神经损伤情况,未出现解剖断裂、撕脱等[22];术前VEP检查提示潜伏期延长或振幅下降以客观评价视神经功能[27];在全身条件满足手术要求前提下:①前期激素治疗无效为获得更理想矫正视力可酌情考虑行视神经减压术[22, 26, 28];②视神经管骨折或明确显示压迫视神经的骨碎片或血肿靠近视神经,可尽快考虑行视神经减压术[22, 27]。视神经减压术的禁忌证[29]有:①完全性视交叉神经断裂;②完全性视神经萎缩;③颈动脉海绵窦瘘;④全身麻醉的医疗条件不足等。
3.4 新的神经保护及再生
新的神经保护及再生疗法可通过促进视神经损伤后RGCs存活、激活其固有的再生能力等方面来促进视神经保护与再生。一方面,现已证明多种药物可通过抗凋亡、抗氧化应激及抗炎等途径缓解对视神经的重要损害以实现对视神经保护。如Valapala等[30]认为晶状体蛋白对于维持视神经星形胶质细胞的存活和视网膜血管稳态发挥重要作用。另外,促红细胞生成素对RGCs有显著的抗凋亡及促受损轴突新生作用,也可部分抵消细胞凋亡所带来的继发性损伤[31-32]。加兰他敏具有抗氧化和抗炎作用,在爆炸性间接TON模型中可缓解视觉功能缺损、轴突变性等[33]。此外,中药对视神经保护、抗RGCs凋亡等也有积极表现;如枸杞多糖可修复视神经损伤造成的视神经超微结构的改变,提高视网膜中超氧化物歧化酶活性,从而保护 RGCs[34]。另一方面,多种物质对于视神经再生也展现出积极作用。如Kurimoto等[35]认为视神经损伤会激活炎症反应,而中性粒细胞可通过表达癌调蛋白来促进视神经再生。刘爱琴[36]认为鼠神经生长因子作为一种神经保护剂,也可促进神经系统损伤后的再生修复。
4 展望
TON所带来的视力损害是严重而深刻的,目前很难确凿地证明或反驳使用激素或手术等治疗手段能改善预后的说法,因而对TON的治疗进行前瞻性多中心随机对照试验显得十分重要。总之,我们认为对于激素或视神经手术减压等治疗均需在充分保障患者知情权情况下,排除相关禁忌证且对个体进行充分评估,合理应用。