鼻咽癌放疗中肿瘤退缩变化对大体肿瘤靶区的影响

杨禹，杨文，李飞龙，刘敏东，李裕

(佛山市南海区人民医院 肿瘤一区 南方医科大学第二临床医学院,广东 佛山 528200)

目前，鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)通行的实施流程是放疗前行CT扫描定位、靶区勾画和计划设计，然后按照设计好的计划进行放疗，放疗计划在整个放疗期间保持不变，整个放疗疗程将持续6～7周。研究表明[1-4]，在如此长治疗时间内，由于肿瘤组织的退缩、正常组织的变化以及患者营养状况改变等因素影响，可导致肿瘤与照射靶区间发生偏差，从而使得肿瘤边缘照射剂量不足或是正常组织落入高剂量区。然而，对于NPC原发灶在整个放疗期间瘤灶退缩变化规律究竟如何，瘤灶退缩在哪些情况下对大体肿瘤靶区(gross tumor volume，GTV)产生影响以及治疗计划是否需要调整等问题尚无明确结论。本研究通过对不同T分期NPC放疗过程中鼻咽部瘤灶变化情况进行研究分析，探讨肿瘤退缩变化对GTV靶区的影响及调整放疗计划的必要性。

1 材料与方法

1.1 临床资料

本研究共收集到初诊确诊NPC患者52例，其中男41例，女11例，年龄27～65岁，中位年龄49岁。经鼻咽活检病理类型均为未分化型非角化性癌。根据中国鼻咽癌分期2017 版分期方法，T1期5例、T2期17 例、T3期19 例和T4期11例。临床分期II期10例、III期25 例和IV期17 例。

纳入标准：①患者年龄>18岁；②治疗前身体状况Karmofsky评分≥70分；③治疗前血常规、肝肾功能等指标正常，无放化疗禁忌；④治疗前已签署放/化疗知情同意书；⑤顺利完成放/化疗治疗；⑥分期标准采用中国鼻咽癌分期2017 版分期方法[5]。排除标准：①既往有头颈部放疗及手术史；②合并心脑血管病、糖尿病等基础疾病，不能接受治疗的；③未能顺利完成放化疗治疗的；④收集资料不完整的。该研究已经佛山市南海区人民医院医学伦理委员会审查通过(伦理编号：2019048)。

1.2 治疗方案

所有患者均采用同期调强放射治疗+化学治疗综合治疗模式。根据患者身体条件状况及化疗后反应，对于临床分期III、IV期患者在接受同期放/化疗前予以1～2周期诱导化疗，放疗结束后再予以3～4周期不等辅助化疗，化疗方案均选择含铂类±紫杉醇的方案。放射治疗采用7野调强放射治疗模式，6MV光子线照射，PGTV：70～74 Gy，PGTVnd：68～72 Gy，CTV1：60～64 Gy，CTV2：50～54 Gy，分成32～35次照射，每天照射1次，每周照射5次，连续照射。

1.3 治疗前进行MRI 扫描

用于评价肿瘤侵犯范围、分期。检查采用GE 公司生产的GE Signa 1.5T 扫描仪。检查时患者取仰卧位，保持平静呼吸，尽可能减少吞咽动作。扫描范围包括蝶鞍至双侧锁骨头下缘平面。扫描时采集横断面、矢状面和冠状面图像；先后行各方位T1WI、T2WI及T1增强扫描，增强扫描选用Gd-DTPA作为增强对比剂。扫描所获全部 MRI 图像上传至PACS 图像系统。

1.4 治疗前及放疗中分别进行1次定位CT扫描

治疗前CT扫描用于放疗定位、靶区勾画及计划设计。在放射治疗疗程中的第20～22次再次进行CT扫描，用于评价肿瘤的退缩及修改GTV靶区。检查采用日本东芝公司生产的 TOSHIBA Aquilion 16 扫描仪。扫描范围包括蝶鞍至双侧锁骨头下缘平面。扫描时采集连续横断面图像。2次扫描时的层厚、层间距相同，均为3 mm。扫描完成后将图像传输至Pinnacle计划系统。

1.5 GTV靶区的勾画、比较及修正

2 结果

2.1 肿瘤侵犯部位情况

5例T1期患者肿瘤全部局限于单侧鼻咽，肿瘤未跨越中线，无口咽或鼻腔受侵。17例T2期患者肿瘤全部侵犯咽旁隙，且其中13例可以观察到肿瘤跨越中线侵犯对侧鼻咽、8例合并椎前肌受侵、7例合并翼内肌受侵，2例合并翼外肌受侵。19例T3期鼻咽癌患者中17例合并破裂孔骨质破坏、7例合并枕骨斜坡骨质破坏、5例合并蝶窦骨质破坏、3例合并翼状结构骨质破坏，全部病例未发现颈椎受侵。11例T4期患者中：4例为肿瘤经破裂孔侵入颅内，侵犯同侧海绵窦；3例为肿瘤侵犯枕骨斜坡后继续向内生长，长入桥前池；2例为肿瘤侵犯蝶窦后，继续向上生长，突破蝶窦顶壁伸入鞍上池；2例患者出现翼外肌以外间隙侵犯。见表1。

表1 52例鼻咽癌侵犯部位情况 (例)

2.2 2次勾画的GTV靶区在4个边界上的偏差及比较

按照肿瘤T分期不同进行分组，并对测量数据进行统计学分析。结果显示，鼻咽原发肿瘤GTV靶区放疗后在前、后及两侧界等4个边界上的退缩程度不同，所有患者前后2次勾画的GTV靶区均在肿瘤前界上产生的最大位移距离最大，其后依次为后界、左右侧界。并且随着肿瘤分期的增高，GTV靶区在各个边界的最大位移距离随之增大，T4期最大。见图1、2。T4期肿瘤放疗后GTV靶区在前界产生的最大位移距离为(4.7±1.2)mm。将所测量到的各个边界在不同T分期肿瘤中的最大位移距离分别进行方差分析，结果显示，后界、左右侧界的最大位移距离在不同T分期肿瘤中的差别具有统计学意义(F值分别为：17.26、19.35、3.51；P值分别为：0.001、0.001、0.030)，然而前界上的差别无统计学意义(F=0.73，P=1.050)。见表2。

表2 2次勾画的GTV靶区在4个边界上的最大位移距离及比较

3 讨论

研究显示[6]，NPC患者在完成第一阶段放疗后重新进行CT扫描定位、计划设计，患者的3年和5年局部控制率分别提高到93%和87%，总生存率分别为88%和83%。研究指出[7-10]放疗期间通过反复修正计划，可以降低周围组织的照射剂量，更好地保护周围正常组织。然而李金伟等[11]研究认为NPC原发肿瘤位置外移变化均不会超过3 mm，故仍在原PTVnx中，剂量不受明显影响，因此计划设计无需修改。这些研究只是对修正计划后对患者的疗效影响作一探讨，而对于究竟原发肿瘤退缩到什么程度，或者说哪些情况下肿瘤靶区需要修正并没有更深入研究。

本研究结果显示：鼻咽原发肿瘤GTV靶区放疗后在前、后及两侧界等4个边界上的退缩程度不同。GTV靶区在前界上产生的最大位移距离最大，尤以T4期最为显著，达到(4.7±1.2)mm。从图1中，我们甚至可观察到，肿瘤放疗后在前界的最大位移距离达到了1.40 cm。这些结果与既往文献观点不同。究其为什么肿瘤GTV靶区在各个边界的退缩程度不同，又为什么在前界产生平均最大位移距离最大，笔者认为可能与下述因素有关：①NPC的生长方式是以浸润式生长为主，肿瘤沿邻近肌肉组织间隙或颅底天然孔道向周围组织蔓延，而非膨胀性生长，且GTV靶区后界及上界邻近组织均为颅底骨刚性结构，因此这决定了肿瘤放疗后瘤灶退缩是以一种非均匀性退缩方式，表现为鼻咽腔内瘤体部分明显退缩，而其他边界退缩不明显；②高T分期NPC，肿瘤多侵犯椎前肌、翼内外肌及邻近间隙，肿瘤放疗后可能瘤体已发生部分退缩，但由于影像学上仍可见到肌肉或间隙的密度/信号的异常，甚至在增强扫描时可以出现异常的强化表现，目前在缺乏影像-病理对照研究证据支持的前提下，仍不敢轻易将其视为放疗后改变，当在放疗中修正GTV靶区时仍不得不将其作为肿瘤看待而被包括在靶区内；③肿瘤侵犯颅底骨时，目前无论是CT、MRI还是PET/CT等其他影像学检查手段，尚无明确证据证明在肿瘤放疗期间可以用来评估颅底骨侵犯瘤灶的退缩情况，因此，在修正GTV靶区时，靶区边界一般保持不变。

图1 T2期鼻咽癌，放疗后GTV靶区前界退缩最大 A：放疗前定位CT图像，图中实线条圈定的范围为放疗前计划时勾画的GTV； B：在放疗疗程中的第20次时重新进行的定位CT图像，图中虚线条圈定的范围为重新勾画的GTV； C：将前后2次勾画的GTV进行融合，可以观察到放疗后肿瘤呈非均匀性退缩，腔面瘤体显著退缩，GTV前界位移最大，两侧界及后界退缩不明显。尽管GTV前界退缩最大，但由于鼻咽腔为空腔结构，修改放疗计划意义不大

本研究发现，不同T分期肿瘤GTV靶区在各个边界的最大位移距离变化情况不同。不同T分期肿瘤GTV靶区在前界上的最大位移距离差别无统计学意义(P=1.05)；考虑这可能与上述的肿瘤非均匀性退缩方式有关，亦即不同T分期肿瘤放疗后在前界上均发生了显著退缩，但由于鼻咽腔结构原因，退缩程度相差不大。然而对于后界及两侧界而言，差别有统计学意义(P﹤0.05)，同时可以观察到T4期肿瘤较T1～3期的最大位移距离明显增大。回顾分析病例发现，如图2所示，这与部分T4期肿瘤侵入颅内有关，肿瘤侵入后，瘤灶在周围脑池/脑组织的对比下，边界显示得更为清晰，更容易观察和勾画，而这又主要是影响到后界及两侧界的测量数据。

图2 T4期鼻咽癌，肿瘤侵犯左侧海绵窦 A：放疗前定位CT图像，图中实线条圈定的范围为放疗前计划时勾画的GTV; B：在放疗疗程中的第21次时重新进行的定位CT图像，图中虚线条圈定的范围为重新勾画的GTV，与放疗前比较，GTV体积明显缩小; C：将前后2次勾画的GTV进行融合，显示GTV的左侧界位移最大，达到1.05 cm。通过修正靶区，可以减少邻近颞叶照射剂量，保护颞叶功能

显而易见，当T4期肿瘤侵犯颅内时，随着肿瘤的退缩，邻近的正常脑组织则会落入高剂量区，被动接受不必要的高剂量照射，增加放射性脑病等放射性损伤发生的风险，因此在放疗期间及时修正治疗计划非常必要。解剖学上将咽旁隙分为前后两部分，前部较小，内有疏松结缔组织及少数淋巴结，后部有颈内动静脉、第Ⅸ～Ⅻ对脑神经及颈交感干通过，又称为狭义的颈动脉鞘间隙。研究指出[12]，NPC致咽旁隙狭窄多半为肿瘤压迫所致(占比53.33%), 并非肿瘤真正侵犯。因此，本研究认为，对于发生在左右侧界的肿瘤退缩，应仔细分析治疗前患者的影像学资料，特别是MRI片，准确判断咽旁隙的变化情况，究竟是受压推移还是肿瘤侵犯，如仅只是肿瘤的受压推移，则可根据影像学结果对治疗计划大胆地进行修正，这有利于保护颈部大血管及神经功能，对于减少放疗后鼻咽部大出血的发生、神经功能的损伤有重要意义。最后，尽管本研究结果显示放疗后GTV靶区在前界上产生的平均最大位移距离最大，然而，由于鼻咽腔为空腔结构，邻近鼻腔及鼻旁窦放射线耐受性高，修正GTV靶区前界对于肿瘤组织和/或周围正常组织的受照量影响不大，因此，作者认为修正GTV靶区前界意义不大。

综上所述，本研究认为对于T4期肿瘤侵犯颅内时，以及发生在左右侧界的肿瘤退缩，患者的治疗前影像学资料提示咽旁隙仅只是肿瘤压迫而非侵犯的时候，在放疗期间及时修改治疗计划非常必要，这样可以更好地保护正常组织器官功能。本研究更进一步丰富了对于不同T分期鼻咽癌放疗中肿瘤退缩规律的认识、以及重新修正GTV的必要性和具体策略，这对于改进日后临床工作、提高患者的生存率和生活质量具有重要意义。

本研究仅讨论了肿瘤退缩对GTV靶区的影响，然而在实际工作中，除GTV靶区外还包括CTV、PTV靶区等的体积变化都可能对肿瘤/正常组织的受照量产生影响；此外，放疗中重新进行CT扫描定位、计划设计的最佳时间点如何确定；尚需在以后的工作中进一步扩大样本量，进行更深入研究。