鼻腔鼻窦非肠型腺癌6例临床分析

陈娜，吕威，査洋，朱真真，王希

(1.首都医科大学附属北京康复医院 耳鼻咽喉科，北京 100144; 2.北京协和医院 耳鼻咽喉科，北京 100730)

原发于鼻腔鼻窦的腺癌是头颈部相对少见的恶性肿瘤，约占鼻腔鼻窦恶性肿瘤的12.6%[1]。第四版《WHO头颈部肿瘤分类》(2017)[2]依据来源和肿瘤特性将鼻腔鼻窦腺癌分为肠型腺癌(intestinal type adenocarcinoma, ITAC)和非肠型腺癌(non-intestinal type adenocarcinoma, non-ITAC)，其中ITAC约占80%[3]，non-ITAC在临床上更为少见，偶见个例报道。non-ITAC为非涎腺型的无肠型分化的腺癌，按照病理表现可分为低级别和高级别两种。本文搜集北京协和医院2014—2020年经手术病理确诊的6例原发性鼻腔鼻窦non-ITAC，针对其临床表现、体征、影像学、病理特征、免疫指标等进行综合分析，并复习国内外相关文献，探讨该病的临床及病理学特性，以期提高临床医生对该病的认识。

1 材料与方法

收集2014—2020年北京协和医院耳鼻咽喉头颈外科接受手术且术后诊断为原发于鼻腔鼻窦non-ITAC患者，要求术后病理诊断明确，需有详尽的病史资料、影像学资料及手术操作过程。最后确定符合要求的病例共6例，收集患者个人信息、相关临床资料、治疗方案及随访结果。

1.1 临床资料

6例患者，男4例，女2例；年龄在29～72岁，平均年龄54.8岁。2例出现反复涕中带血或鼻腔出血，1例为痰中带血，其余3例患者仅有鼻塞、流涕症状。查体可见3例左侧鼻腔内灰白色新生物，触之不出血，新生物表面无分泌物或破溃，2例右侧鼻腔内可见新生物，其中1例反复鼻腔出血的患者鼻腔新生物触之易出血，另1例查体未见明显异常。3例患者既往体健，无基础病，另外3例均有高血压。6例患者中4例男性均有长期大量吸烟史，其中1例工作中常接触木屑。治疗方案均以手术为主，4例为鼻内镜手术，术后以放疗或放/化疗为辅，1例(病例4)因个人家庭原因未行辅助治疗。6例患者术后病理均证实为non-ITAC，4例为高级别，2例为低级别。具体资料见表1。

表1 6例non-ITAC患者临床资料及免疫学特征

本研究中6例患者术前均行鼻腔鼻窦影像学检查，提示肿瘤侵犯范围，肿瘤大小各不相同，其中1例(病例1)侵犯范围最小者为局限于单侧鼻腔和鼻窦口，肿瘤大小为1.2 cm×1.5 cm×2.1 cm，见图1A～D。另1例患者(病例2)病史5个月，肿瘤位于左侧鼻腔、上颌窦，形态不规则，边缘不清，向后上累及左侧筛窦底，向前下累及上颌骨左侧突入皮下，向外越过上颌窦外侧壁达颧弓内侧，向内越过鼻中隔突入对侧鼻腔，范围约7.1 cm×6.3 cm×8.0 cm，如图1E、F。

图1 non-ITAC手术前患者影像学检查 1A～D：病例1 肿瘤主体位于右侧蝶窦口；1E、F：病例2 左侧鼻腔、上颌窦内肿物，穿过鼻中隔突入对侧鼻腔 图2 non-ITAC患者手术前后影像学对照(病例6) 2A、B：术前MRI；2C、D：术后1年CT 图3 non-ITAC患者随访6年后MRI(病例3) 3A：冠状位； 3B：水平位

1.2 治疗方法

6例患者治疗方案均以手术为主，4例肿物较小者采用经鼻内镜鼻腔鼻窦肿物切除术，患者(病例6)术前及术后1年影像学对比见图2。1例患者(病例5)因肿瘤位置及淋巴结转移行鼻侧切开术辅助鼻内镜手术+颈淋巴结清扫，上述肿物达8.0 cm者(病例2)采用开放式手术，行左侧上颌骨扩大切除术，并用左侧股前外侧肌取6.0 cm×8.0 cm皮瓣修补面部皮肤缺损。所有手术均在全麻下进行，6例患者手术顺利，病例2因手术时间长、难度大、创面大，术后于重症监护室观察1 d。6例患者术后恢复良好，1例(病例6)术后出现鼻干、鼻部出血，其余术后无并发症出现。2例患者(病例1和病例5)行同步放/化疗，1例(病例4)因个人原因术后拒绝行放/化疗，其余患者均行放射治疗，治疗过程中除偶有食欲不振外，5例均无明显并发症。

2 结果

6例患者术后病理均提示为non-ITAC，2例(病例3和病例4)为低级别，其余4例为高级别。所有病例中CK7为阳性，部分患者肌上皮标志物P63阴性，低级别non-ITAC(病例3和病例4)Ki-67 增殖指数1%～2%，其余病例为高级别non-ITAC，Ki-67 增殖指数为60%～90%。

6例患者均密切随访，时间为3个月至6年，平均随访时间为46.5个月，随访时间最长者为病例3，见图3。1例(病例2)就诊后2年因肺转移死亡，其余5例患者均未有复发，均未出现远处转移。具体见表1。

3 讨论

目前大部分学者认为non-ITAC属于黏液性腺癌，具有多种生长方式[4]，缺乏肠道特性，起源于鼻腔鼻窦的表面上皮或黏膜下腺体[5]，有报道发现局灶区癌组织与表面的黏膜上皮具有移行性[6]。既往文献中提示ITAC可能与长期吸烟和长期接触木屑、皮革、粉尘等的工作环境有关[7-8]，但未有报道提及non-ITAC的危险因素或易感人群。本文所报道6例患者中，4例男性患者均有长期大量吸烟史，其中1例年轻患者(病例1)工作环境中接触木屑、粉尘较多，且无有效防护，提示吸烟和木屑等的接触史也可能与non-ITAC有关，但此结论尚需大量临床患者数据证实。

临床上non-ITAC较ITAC更少见，ITAC以相关职业为基础，具有显著的男性优势，而有关non-ITAC的报道均未提示显著性别差异，部分文献[9]中所报non-ITAC病例男性稍多于女性(7∶5)。本文所涉及病例以男性居多(66.67%)，与文献报道一致。ITAC和non-ITAC在临床表现上差异不大，多为涕中带血或鼻塞等症状，主要区别在于病理学免疫表达，既往研究认为CK20和CDX2在鼻腔鼻窦原发性ITAC中的表达有较高的灵敏度和特异度[10]，CK7多为阴性，均可作为可靠标志物，且CDX2的鉴别价值最优[11]。免疫表型方面，non-ITAC患者通常为CK7阳性，如本文中病例，呈不同程度阳性表达，S-100也可呈阳性，肠型分化标志物如CK20、CDX2常阴性。

《WHO头颈部肿瘤分类》依据肿瘤形态及预后的差异将non-ITAC分为低级别和高级别两个类别。既往文献中提及低级别non-ITAC最常累及鼻腔，其次是筛窦和上颌窦，更常见于50岁以上的个体中[12]，无种族或性别倾向；高级别non-ITAC更常见于老年男性。本文中2例低级别non-ITAC均为女性，而4例高级别non-ITAC均为男性，其中3例超过50岁，但因为患者数量较少，无法明确其是否存在性别差异。低级别non-ITAC一般病程缓慢，具有一定的惰性，预后良好，5年生存率可超过80%，相比之下，高级别non-ITAC为进展性病程，预后较差，3年生存率约为20%，局部复发率高，有远处转移的可能[13]。本文所研究6例患者中1例死亡，为高级别non-ITAC，本研究中高级别non-ITAC患者至随诊结束，生存率为85%，低级别non-ITAC患者5年生存率为100%。正因为低级别non-ITAC和高级别non-ITAC的生物学行为和预后不同，其鉴别非常重要。本文6例患者的免疫组化中发现低级别non-ITAC患者Ki-67增殖指数1%～2%，而高级别non-ITAC患者Ki-67增殖指数为60%～90%，明显高于前者，提示Ki-67 增殖指数对non-ITAC的低级别和高级别的区分有指导意义。

对于non-ITAC最常见的治疗方式是在完整手术切除的基础上辅以放射治疗[14]，偶加术后化疗。早期低级别者可单纯行鼻内镜手术，高级别者或晚期低级别可于术后行辅助放射治疗，可视情况加用化疗。临床上首选经鼻内镜下手术切除的方式，与传统开放式手术相比较，鼻内镜手术具有精准、微创、损伤小，直视视野清晰、术后恢复快等优点。如肿瘤侵犯范围较大，则采用鼻侧切开或上颌骨部分切除等开放式手术(病例2)，具体手术入路需根据肿瘤大小、侵犯周围组织情况而定，务必做到切缘阴性，降低复发的可能。

总之，non-ITAC较少见，病因尚不明确，本文对其临床表现、影像学特征、病理免疫特点进行分析，结合国内外文献，发现部分特点：男性non-ITAC患者稍多于女性患者，低级别者多见于50岁以上群体，高级别者多见于老年男性；免疫表达方面，CK7呈不同程度阳性表达，CDX2、CK20等呈阴性表达，对该病的确诊有指导意义，而Ki-67增值指数有利于区分低级别和高级别non-ITAC。治疗上首选鼻内镜手术，辅以术后放射治疗，减少复发的重点在于切缘阴性和术后定期复查随访。