吡仑帕奈的抗癫痫作用机制及临床应用

孟林雪，王潇颖，胡越

2008年后推出的抗癫痫发作药物(anti-seizure medications ，ASM)通常被称为第三代ASM，包括拉考沙胺、吡仑帕奈(perampanel，PER)、卢非酰胺、瑞替加滨、醋酸艾司利卡西平以及布瓦西坦等[1-2]。第三代ASM由于其新靶点和新机制可降低药物不良反应的发生率，提高药物的耐受性。PER作为第三代ASM已在超过55个国家被应用于局灶性和全面性癫痫患者。本文选取2020～2021年国内外发表的关于PER抗癫痫的研究文章进行综述，包括作用机制、临床研究(单药治疗、添加治疗、癫痫持续状态以及真实世界研究)，以期对癫痫的治疗提供一定的指导。

1 PER的作用机制

谷氨酸是哺乳动物大脑中主要的兴奋性神经递质。谷氨酰胺神经末梢释放谷氨酸，对突触后膜中的三种离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate receptor，iGluR)产生影响，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl- 4-isoxazole propionic acid，AMPA)受体、N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体、红藻氨酸(Kainate，KA)受体。离子型受体通过结合谷氨酸，导致神经元的去极化。AMPA由四个亚基(GluA1-GluA4)组成，其中GluA2亚基决定Ca2+通透性。在发育早期，缺乏编辑的GluA2亚基表达可引起Ca2+通透性的增加，导致神经元的兴奋性增强，降低癫痫的发作阈值，从而引起癫痫发作[3-4]。iGluR拮抗剂抑制了各种动物的实验性癫痫发作，而其激动剂可加重癫痫发作。由于抑制快速兴奋性突触传递会导致不良反应，故iGluR拮抗剂的临床开发受到限制。目前只有少数几种ASM表现出与离子型谷氨酸受体的直接相互作用[5-7]，其中仅有PER获批上市用于治疗局灶性癫痫[8]。PER是一种选择性非竞争性AMPA受体拮抗剂，它通过与AMPA受体非竞争性结合，减少谷氨酸导致的过度神经传导，从而控制癫痫发作[9]。PER是唯一可有效抑制所有AMPA受体亚型，但不抑制NMDA或红藻氨酸受体亚基的药物。托吡酯和非尔氨酯对iGluR也具有抑制作用。苯巴比妥抑制GluA2亚基，卡马西平和拉莫三嗪在高浓度范围内抑制NMDA受体[10]。

PER通过与通道蛋白细胞外结构域的氨基酸受体结合，诱导AMPA受体亚基的构象变化，从而抑制谷氨酸与受体结合[11]，减少快速兴奋性神经递质，从而起到抗癫痫作用。PER只阻断小部分AMPA受体电流，即可减少癫痫样放电，同时保持多数正常的突触传递[7]。Wright等[12]利用难治性癫痫患儿的脑组织，记录PER和癸酸的体外效应。结果显示切除的小儿癫痫组织在体外表现出自发的癫痫活动，癸酸和PER均可减少局部场电位以及兴奋性突触传递，证实PER作为AMPA受体拮抗剂可以抑制小儿癫痫患者切除的脑组织中的癫痫样放电。Yang等[13]利用含锥体抑制神经元(pyramidal-inhibitory neuronal，PN-IN)共振器的基底外侧杏仁核(basolateral amygdala，BLA)网络，探讨PER在4-氨基吡啶(4-AP)和电刺激诱发癫痫发作模型中的作用机制。将4-AP或电刺激应用于BLA，可诱导出PN-IN之间的AMPA能传输依赖性反射活动，主要表现为IN中的簇状放电和PN中相应的电流抑制性突触后电位。PER减少PN中的刺激后“阵发性去极化漂移”，并反常地消除了抑制神经元中的簇状放电活动和抑制性突触输入到兴奋性PN中，从而阻止癫痫样放电和癫痫发作。在慢性癫痫动物模型中，PER和GYKI52466增加了10号染色体上缺失的磷酸酶张力蛋白同源物(phosphatase tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN)的表达及其活性(减少磷酸化)，同时降低了Src家族蛋白激酶2(Src family-casein kinase 2 ，CK2)信号通路活性(磷酸化)[14]。此外，PER和GYKI52466还可下调Src/CK2/PTEN介导的谷氨酸离子受体NMDA型亚基2B 酪氨酸1472的磷酸化(glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B tyrosine 1472,GluN2B Y1472)、Ca2+/cAMP反应元件结合蛋白丝氨酸133的磷酸化(Ca2+/cAMP response element-binding protein serine 133 ，CREB S133)至基础水平，但这只见于对AMPA受体拮抗剂有效的癫痫大鼠，因此Src/CK2/PTEN介导的GluN2B Y1472和CREB S133通路可能是导致对AMPA受体拮抗剂无效者发生难治性癫痫发作的信号通路之一。PER也可作用于丘脑-皮层通路的早期爆发，从而减少脑高频振荡面积，影响皮层-皮层下兴奋性[15]。

2 PER抗癫痫治疗的有效性及安全性研究

2.1 单药治疗

PER在中国获批的适应症为成人和12 岁及以上儿童癫痫部分性发作患者(伴有或不伴有继发全面性发作)的添加治疗。2017 年，FDA 批准其用于治疗 4 岁及以上的部分性癫痫发作患者单药治疗[16]。

日本和韩国的一项单臂、开放性标签、Ⅲ期临床研究中，纳入89例PER单药治疗的局灶性癫痫发作患者，研究发现，4 mg/d和4 mg/d或8 mg/d剂量的26周维持治疗期无发作率分别为63.0%和74.0%，4mg/d的药物治疗不良事件(treatment-emergent adverse events，TEAE)发生率为64%；4 mg/d或8 mg/d的TEAE发生率为75.3%。所有TEAE均为轻至中度，最常见为眩晕。对于新诊断为局灶性发作(focal seizures，FS)伴或不伴局灶起源继发双侧强直阵挛发作(focal to bilateral tonic-clonic seizures，FBTCS)的患者(≥12岁)，PER单药治疗(4～8 mg/d)有效且安全[17]。 PER作为主要疗法或以较低剂量转换为单药治疗时，具有良好的疗效和安全性。西班牙的一项多中心、回顾性、观察性研究中[18]，纳入的98例PER 单药治疗患者，中位暴露时间为14个月(范围 1～57个月)、中位剂量为4 mg(范围2～10 mg/d)，研究发现不同类型的单药治疗(原始单药治疗vs转为单药治疗)，其保留率无差异。对手术治疗后仍有癫痫发作的患者，PER单药治疗也具有一定疗效。英国的一项多中心、回顾性研究中，纳入113例年龄≥18岁、接受手术治疗(切除性手术患者 36 例，迷走神经刺激术患者 77 例)后仍有癫痫发作、术后接受PER单药治疗患者，平均剂量为6 mg[19]。切除手术后患者和迷走神经刺激术后患者分别有52.8%和16.9%的癫痫发作频率，较使用PER前下降50%。TEAE的发生率与剂量无关。

2.2 添加治疗

2.2.1 局灶性发作/全面性强直阵挛发作

在一项基于6个随机对照研究后的回顾性分析中，共纳入372例患者，诊断FS(伴/不伴FBTCS)或原发性全面性强直阵挛发作(primary generalized tonic-clonic seizures，PGTCS)，采用PER添加治疗，结果显示PER组局灶性发作和FBTCS发作均显著减少，PER组无发作率(23.1%)较安慰剂组无发作率(11.1%)更高[20]。因此，PER添加治疗是药物难治性青少年癫痫(FS、FBTCS或PGTCS)患者的一种潜在有效的治疗选择。中国的一项随机、双盲、Ⅲ期临床研究也证实了上述观点，共纳入277例年龄≥12岁的受试者，FS和FBTCS患者治疗长达4年，GTCS患者治疗长达2年[21]。结果显示 PER添加治疗(最高12 mg/d)用于中国FS(伴或不伴FBTCS)或GTCS患者的疗效及安全性/耐受性与其他国家患者相当。双盲阶段和开放标签阶段TEAE的发生率分别为65.7%和81.3%，最常见的是头晕。在不同地区(澳大利亚、欧洲、美国、亚太)的不同患者群体中进行的双盲研究也得出类似结论，858例年龄≥12岁的FBTCS或GTCS的受试者中， FBTCS组和GTCS 组每28 d癫痫发作频率的下降百分比分别为66.7%和80.6%，最常见的TEAE为头晕和失眠[22]。对于≥12岁的FBTCS或GTCS患者，PER长期治疗有效且耐受性良好。欧洲、美国及亚洲-亚太地区进行的多中心、开放标签、单臂研究中，纳入180例年龄4～12岁的FS(伴/不伴FBTCS)或GTCS患者[23]，PER添加治疗FS、FBTCS和GTCS，每28 d癫痫发作频率自基线下降的中位百分比分别为40%、59%和69%。添加治疗FS的有效率和无发作率分别为47%和12%；添加治疗FBTCS的有效率和无发作率分别为65%和19%；添加治疗GTCS的有效率和无发作率分别为64%和55%。印度的一项有关PER作为添加治疗FS、FBTCS、GTCS的Ⅱ期和Ⅲ期双盲及开放标签扩展研究也得出类似结论，PER对 FS 和 FBTCS 患者的疗效有效期持续 4 年，对 GTCS 患者的疗效有效期持续 2 年，头晕为最常见的TEAE[24]。尽管PER会导致TEAE， 但相关研究发现，PER作为添加治疗不会造成患者生活品质的下降[25]。Jsm等[26]进行的一项前瞻性队列研究发现，PER添加治疗6个月可改善患者情绪和生活品质，改善易激惹。

2.2.2 肌阵挛发作和(或)失神发作

Franceschetti等[27]纳入12例平均年龄为40.2岁的肌阵挛患者，PER治疗下，使皮质-肌肉的连贯性显著降低，且可恢复对侧运动皮层的控制能力。德国一项双盲研究中，纳入163例年龄≥12岁、PER添加治疗肌阵挛与失神发作患者，分为双盲阶段(最高8 mg/d)和开放标签扩展阶段(最高12 mg/d)[28]。双盲治疗期间，安慰剂和PER添加治疗肌阵挛发作的中位发作减少率分别为52.5%和24.5%；治疗失神发作的中位发作减少率分别为7.6%和41.2%；安慰剂和PER治疗肌阵挛发作的无发作率分别为13.0%和16.7%，治疗失神发作的无发作率分别为12.1%和22.2%。在开放标签扩展阶段，PER治疗肌阵挛发作与失神发作的中位发作天数均下降，其中肌阵挛发作从3.7 d降低到0.9 d，失神发作从5.1 d降低到1.2 d。PER添加治疗与失神发作的加重无相关性，但需进一步研究PER对特发性全面性癫痫患者肌阵挛性和(或)失神发作的影响。

2.2.3 癫痫持续状态(status epilepticus,SE)/急性反复发作(acute repetitive seizures ，ARS)

来自泰国的一项单中心、前瞻性研究中，共纳入15例18岁以下二线药物治疗失败或有二线药物使用禁忌症的SE/ARS患者，PER平均负荷剂量和维持剂量分别为0.24 mg/kg和0.12 mg/kg/d，在使用负荷剂量48 h后，8例患者(53.3%)无癫痫发作，1例患者癫痫发作较基线减少>75%，3例患者癫痫发作较基线减少25%～50%[29]。难治性癫痫持续状态(refractory status epilepticus,RSE)及超难治性癫痫持续状态(super-refractory status epilepticus,SRSE),目前没有使用抗癫痫药物的1级、A级证据。最佳证据是使用拉考沙胺和托吡酯(3级，C级)；其次是布瓦西坦、PER(均为4级，D级)和司替戊醇、奥卡西平和唑尼沙胺(均为5级，D级)[30]。在一项单中心、回顾性、观察性临床研究中，共纳入75例RSE和SRSE患者，PER作为第6种抗癫痫药物(中位数)，中位起始剂量为12 mg。PER作为最后一种药物给药后，72 h内癫痫发作明显减少，32例(41.3%)患者确定为有效，9.3%出现副作用，镇静最为常见[31]。Lim等[32]纳入81例RSE和SRSE患者进行研究，27例患者(33.3%)对PER治疗反应较好，癫痫发作停止的中位数时间为40 h，且用药过程中没有出现心肺不良事件。

2.2.4 真实世界研究

一项美国的回顾性Ⅳ期临床试验的中期分析中[33]，共纳入1 121例PER单药和(或)添加治疗患者(平均年龄29.2岁)。治疗时间平均16.6个月，PER平均剂量为5.7 mg/d。10～12个月和22～24个月癫痫发作频率下降百分比分别为75%和 98.3%，有效率分别为65.9%和76.5%，无发作率分别为35.3%和47.1%。治疗第6、12 和第24个月的保留率分别为70.1%、59.1%和49.5%。治疗结束时，癫痫发作改善、无变化和加重患者比例分别为54.3%、33.7%和12.0%。TEAE发生率为44.6%，最常见的是头晕(9.2%)、攻击性(5.4%)和易激惹(4.5%)，32例(2.9%)患者出现严重TEAE。一项来自意大利的多中心的前瞻性研究中，共纳入246例年龄18～77岁的耐药性局灶性癫痫患者，PER添加治疗6个月、12个月的总体有效率分别为35.9%和38.8%，总体无发作率分别为10.0%和9.4%；颞叶癫痫组(n=77)添加治疗6个月、12个月的有效率分别为57.3%和60.4%，发作率分别为22.1%和20.7%，首次证明PER可有效治疗颞叶癫痫[34]。另外，对于内侧颞叶癫痫(mesial temporal lobe epilepsy，MTLE)的治疗，早期添加与晚期添加的3个月有效率分别为70%和23.5%，12个月有效率分别为70%和29.4%，早期添加和晚期添加的3个月无发作率分别为30%和0。不良事件总体发生率为26.1%。11.3%的患者因AE停止PER治疗。最常见TEAE为头晕和失眠[35]。为此证实PER可有效治疗MTLE，PER治疗耐药性局灶性癫痫具有良好的安全性和耐受性。另一项回顾性队列研究中，纳入320例PER添加治疗患者，平均年龄为(38.2±19)岁，平均治疗236 d。PER显著减少癫痫相关的住院风险(RR=0.68，CI[0.47，0.98])、急诊就诊风险(RR=0.80，CI[0.66,0.98])和癫痫相关的急诊就诊风险(RR=0.74，CI[0.57，0.95])[36]。Faught 等[37]的研究也得出类似结论，与用药前相比，PER组总住院率、癫痫相关住院率分别下降9.6%和9.9%。与基线住院率、癫痫相关住院率相比，PER组分别下降48.6%、65.0%。Sagar等[38]纳入387例难治性局灶性发作或全面性发作癫痫患者，中位随访时间为12.1个月，PER中位剂量是8 mg，随访至6个月和12个月的PER有效率分别为27.6%和21.7%，无癫痫发作率分别是14.0%和9.0%。50.13%的患者在PER治疗期间经历了一次或多次TEAE。18.9%的受试者最常见的TEAE是“神经精神性”，头晕(13.7%)、嗜睡(5.7%)和情绪不稳定(5.4%)。

挪威的一项回顾性观察研究纳入了175例耐药性癫痫患者，中位年龄为32岁，PER用量平均6.3 mg/d，研究发现23%的患者癫痫发作较使用PER前减少50%[39]。慢剂量滴定组的癫痫发作减少程度显著高于快剂量滴定组(P=0.02)。Basheikh等[40]进行的一项观察性研究也得出类似的结论，对于难治性癫痫患者，无论是全面性发作还是局灶性发作，缓慢滴定较快速滴定具有更高的耐受性，且保留率更高。

PER 作为第三代ASM，目前已被应用于局灶性和全面性癫痫患者。在真实世界研究中，PER表现出与临床试验相一致的疗效，具有良好的安全性及耐受性。临床上关于 PER 添加治疗FS/FBTCS的研究较多，但对PER单药治疗、肌阵挛发作/失神发作/SE/ARS治疗以及长期疗效、真实世界研究相对较少。目前鲜有高级别证据推荐PER用于治疗SE/RSE/SRSE。对一些特殊群体，如精神类疾病史的人群、孕妇，使用PER前需权衡不良反应风险，开展临床干预试验、随机对照研究、病例报告、上市后监测，加强全球致畸信息服务，了解PER治疗特殊人群的疗效及安全性，获得不同癫痫发作类型的最佳药物治疗剂量，从而作出更好的个体化治疗，为临床提供参考依据。