中孕期胎盘厚度Z-评分对重型α-地中海贫血的预测价值

周春桥，黎新艳，庞彩英，黄欢，胡慧云

广西壮族自治区妇幼保健院超声科，广西胎儿疾病临床研究中心，广西壮族自治区出生缺陷预防控制研究所，广西南宁530003；*通讯作者 黎新艳 171060227@qq.com

α-地中海贫血是一种最常见的单基因常染色体隐性遗传病，多见于地中海地区、非洲及东南亚等地区，在我国长江以南地区较严重，其中广西壮族自治区患病率最高，其次为广东省[1]。α-地中海贫血根据临床表现分为轻型、中间型及重型，其中重型α-地中海贫血又称血红蛋白Bart胎儿水肿综合征，多于晚孕后期或产后数小时死亡。通过侵入性产前检查确诊重型地中海贫血并选择性流产是目前公认的对策，但有导致胎儿流产、损失及感染的风险。超声检查为重型α-地中海贫血有效的无创产前筛查方法，胎盘厚度（placental thickness，PT）、胎儿心胸横径比（cardiothoracic ratio，CTR）及大脑中动脉峰值流速等超声检测指标可在胎儿水肿出现前预测重型α-地中海贫血，其中CTR是目前公认的高效指标[2-3]。产前超声诊断领域引入的胎儿Z-评分目前已有较多应用，但应用胎盘厚度Z-评分预测胎儿重型α-地中海贫血鲜有报道。本研究在前期已经建立的早中孕期正常胎盘厚度Z-评分的基础上[4]，通过测量14～22周高危妊娠胎盘厚度，并计算相应Z-评分作为新的超声指标，研究其对胎儿重型α-地中海贫血的预测价值，并与传统CTR作比较。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2012年10月—2019年1月在广西壮族自治区妇幼保健院行产前检查且有重型α-地中海贫血高风险的中孕期孕妇308例。纳入标准：①夫妻双方基因检测均确诊为轻型地中海贫血（αα/--）携带者；②单胎妊娠；③孕14～22 周胎儿，通过孕妇较为规律的月经周期计算孕龄，并经过孕11～13+6周头臀长测量纠正孕周；④所有病例均经羊膜腔穿刺进行胎儿α-地中海贫血基因分析。排除标准：①孕妇月经不规律；②超声图像质量差；③胎儿有结构畸形和（或）染色体方面畸形；④胎儿生长发育异常；⑤其他原因导致贫血；⑥绒毛或羊水穿刺失败者；⑦胎儿已出现水肿者。最终纳入288例孕妇，年龄18～41岁，平均（28.3±4.6）岁；孕周14～22 周，平均（18.5±1.9）周。患病组（重型α-地中海贫血）72例（25%），其中41例14～18 孕周，31例19～22 孕周；非患病组216例，其中轻型地中海贫血134例，无地中海贫血82例。所有孕妇均签署知情同意书，本研究经广西壮族自治区妇幼保健院伦理委员会批准[桂妇保院医研伦快审（2020-2）9号]。

1.2 仪器与方法

1.2.1 仪器 应用Aloka α10彩色多普勒超声诊断仪，UST-9130凸阵探头，频率1～15 MHz；GE Voluson E10彩色多普勒超声诊断仪，RIC6-12-D凸阵探头，频率3.5～8.0 MHz。

1.2.2 超声测量 所有超声检查均在羊水穿刺前进行。PT：超声声束与胎盘表面垂直，于胎盘中央区域测量其最厚部位[4]；CTR：为胎儿心脏横径/胸腔横径：在胎儿标准四腔心切面，于房室瓣水平测量心脏外缘横径，于胸腔左右侧最宽处肋骨外缘测量胸腔横径[5]。所有数据均重复测量3次，记录平均值，同时记录胎儿的确切孕周（精确到小数点后1位）。用前期已建立的胎盘厚度Z-评分模型将胎盘测值换算为Z-评分：Z-评分=（观察值－拟合M）/拟合SD[4]。

1.2.3 胎儿地中海贫血基因诊断 纳入研究的孕妇均在超声引导下行羊水穿刺检测胎儿DNA，采用PCR方法鉴定地中海贫血的基因：α--/--基因型诊断为重型α-地中海贫血；α--/αα基因型诊断为轻型α-地中海贫血；ααα/αα基因型诊断为无地中海贫血。根据基因诊断结果，将288例胎儿分为两组，患病组为重型α-地中海贫血胎儿，非患病组为轻型及无地中海贫血胎儿。

1.3 统计学方法 应用SPSS 17.0 及MEDCAL 软件对数据进行统计学分析。对计量资料进行正态性检验及方差齐性检验，符合正态分布者以表示，组间比较采用独立样本t检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分析相关指标的最佳截断值，并计算截断值下的敏感度和特异度。P＜0.05表示差异有统计学意义。并联试验指同时应用两项试验，两项试验均为阴性判定为阴性，否则判定为阳性；串联试验指同时应用两项试验，两项试验均为阳性判定为阳性，否则判定为阴性。

2 结果

2.1 临床资料 患病组与非患病组孕周、孕妇年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 两组超声参数比较 患病组PT、PT Z-评分及CTR均较高于非患病组，差异有统计学意义（P＜0.05）（表1，图1、2）。

表1 患病组与非患病组基线及超声参数比较（）

表1 患病组与非患病组基线及超声参数比较（）

注：PT为胎盘厚度，CTR为心胸横径比

组别例数孕周（周）年龄（岁）PT（cm）PT Z-评分（分）CTR患病组 72 18.6±1.9 28.2±4.1 3.14±0.99 3.18±2.61 0.57±0.05非患病组216 18.4±1.9 28.3±4.7 2.07±0.43 0.08±1.21 0.46±0.04 t值 0.847-0.254 8.86 9.74 16.63 P值0.398 0.800＜0.001＜0.001＜0.001

图1 女，38岁，孕18周+，PT 3.0 cm，PT Z-评分2.91，基因诊断结果为重型α-地中海贫血

图2 女，29岁，孕19周+，CTR 0.63，基因诊断结果为重型α-地中海贫血

2.3 PT、PT Z-评分及CTR预测重型α-地中海贫血的ROC曲线 PT、PT Z-评分及CTR预测胎儿重型α-地中海贫血的效能见表2、图3，AUC由大到小依次为CTR、PT Z-评分、PT，其中CTR的预测效能最高（截断值=0.52，AUC=0.964）。

表2 胎盘Z-评分与CTR预测重型α-地中海贫血的ROC曲线

2.4 CTR与PT Z-评分+CTR的预测效能比较 PT Z-评分与CTR联合用于预测重型α-地中海贫血胎儿时，并联试验的敏感度为95.83%，阴性预测值为98.30%，串联试验的特异度为99.54%，阳性预测值为98.15%，均高于CTR（表3）。

表3 胎儿超声参数基于最佳截断值预测重型α-地中海贫血的效能

图3 胎儿CTR、PT及PT Z-评分预测重型α-地中海贫血的ROC曲线

2.5 妊娠结局 随访发现，72例诊断为重型α-地中海贫血后均引产，早产5例，其余211例均足月正常分娩。

3 讨论

Z-评分是规范化处理数据的一种新型定量方法，较传统百分位数，能用标准差度量原始数据偏离参照人群平均水平的偏离程度[6]。近年来Z-评分成为热门研究被引入产前诊断超声领域，同时考虑到研究参数的均数及标准差在妊娠期中的变化，更精准地反映研究参数的异常程度及其在妊娠期的变化。本研究在前期研究已建立的早中孕期正常胎盘厚度Z-评分的基础上[4]，通过二维测量PT并计算相应PT Z-评分作为新超声指标，探讨其对重型α-地中海贫血的预测价值，并与传统CTR作比较。

本研究显示，患病组胎儿的PT、PT Z-评分及CTR值均高于非患病组，与既往研究结果[7]一致。胎盘是维持胎儿正常生长发育的重要组织结构[8]，重型α-地中海贫血胎儿由于贫血、缺氧，造成一定程度的胎盘绒毛水肿导致胎盘肥大，使得患病组出现胎盘增厚的超声特征，相应的胎盘厚度Z-评分也高于非患病组。另外，由于供氧不足，心脏输出量增加、负荷增加，胎儿心脏出现代偿性增大，使得患病组的CTR较非患病组大。

本研究分别对PT、PT Z-评分及CTR的预测效能进行评估，三者均具有较高的预测效能，AUC由大至小依次为CTR、PT Z-评分、PT，其中CTR的预测效能最高，与既往研究[5,7]一致。孕22周前，CTR对高危妊娠中α-地中海贫血胎儿有较高的预测价值。尽管CTR的测量简单，且可重复性强，但操作医师的经验可能对预测重型α-地中海贫血胎儿有一定的影响，超声医师仍需要经过严格的培训才能获得更可靠的结果[9]。PT Z-评分与PT比较，基于最佳截断值，两者的特异度相同，但PT Z-评分的敏感度更高。因此，PT Z-评分不但消除了孕周对PT的影响，精确地反映胎盘增厚情况，同时也在一定程度上提高了预测效能，不失为一种更有效、更准确的超声新指标。与Tongsong等[10]的研究结果不同，本研究中，PT预测重型α-地中海贫血的最佳截断值为2.44 cm，略小于既往研究报道的3.0 cm临界点，考虑是由于本组孕妇孕周为14～22周，而Tongsong等[10]纳入的研究对象孕周为18～21周，本研究病例孕周跨度较大，且最小孕周较小，得到的胎盘截断值略小；也可能由于PT测量存在一定弊端，若测量时局限性子宫收缩，或胎盘位于基部或侧位，则PT的测量可能会有不同程度的误差。提示超声医师在测量胎盘厚度时要达到标准切面，并且应避免在孕妇子宫收缩时测量。

本研究发现，与CTR相比，PT Z评分+CTR（并联试验）可提高敏感度及阴性预测值，PT Z评分+CTR（串联试验）可提高特异度和阳性预测值，提示若中孕期PT Z-评分＞1.17和（或）胎儿CTR＞0.52时，胎儿患重型α-地中海贫血的可能性较大，建议进一步行地中海贫血基因检测确诊；若两者均正常，患重型α-地中海贫血的可能性很小，仅需进行超声监测观察胎儿是否出现心脏增大及水肿等表现。因此，尽管PT Z-评分对重型α-地中海贫血的预测价值不如CTR，但当与CTR联用时，可以提高重型α-地中海贫血的产前检出准确率，减少部分不必要的侵入性检查和胎儿流失。

本研究的局限性：①仅对中孕期（14～22孕周）应用胎儿胎盘Z-评分预测重型α-地中海贫血，而未对孕14周前的高风险妊娠进行评价；②仅对胎盘进行评估并与CTR作比较，未结合大脑中动脉峰值流速等超声指标对高危胎儿进行预测。

总之，PT Z-评分消除了孕周的影响，是新颖、有效、无创的超声新指标，对中孕期重型α-地中海贫血具有中度预测效能，联合传统CTR可提高重型α-地中海贫血胎儿的产前检出率，减少部分不必要的侵入性检查和胎儿丢失。