不孕症患者子宫内膜息肉切除术后不同内膜准备方案的妊娠结局分析

东亚君，叶红霞，陈敏，罗淑红，贾研*

(成都西囡妇科医院 1.生殖中心；2.妇产科，成都 610023)

子宫内膜息肉(Endometrial polyp，EP)常见于育龄期妇女及绝经后妇女，本病在原发性不孕症妇女中的发病率为3.8%～38.5%，在继发性不孕症妇女中的发病率为1.8%～17.0%[1]。EP作为不孕患者常见的宫腔内病变，可能会通过影响不孕症患者胚胎着床而对生育力产生不利影响，并降低辅助生殖的妊娠率，但EP导致不孕的分子机制目前仍不明确[2]。因此，大多数临床医生建议，如果体外受精-胚胎移植(IVF-ET)助孕前怀疑有EP，首选先行宫腔镜下EP切除术再行辅助生殖，这样可以提高不孕症患者的妊娠率[3-5]。在IVF-ET促排过程中偶然发现的EP，可经宫腔镜下切除EP后立即行胚胎移植。研究显示，冻融胚胎移植(FET)与新鲜胚胎移植两组患者间的胚胎着床率无显著差异，但是前者的临床妊娠率更高；而切除EP后6个月经周期内或超过6个月行IVF-ET，患者临床妊娠率无显著差异[4，6]；也有研究表明不孕症患者在EP切除1～2个月后进行FET最为有利[6]。而关于EP切除术后患者FET前子宫内膜准备最有效的方案，目前尚无共识[7]。故本研究拟观察不同子宫内膜准备方案在不孕症患者EP切除术后第1次行FET的妊娠结局，以期为临床实践中的内膜准备方案选择提供一定的证据。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2017年9月至2019年6月于我院行EP切除术后第1次行FET助孕的不孕患者的临床资料。

纳入标准：(1)诊断标准及手术指征均参照《子宫内膜息肉诊断及治疗实践指南》[8]，宫腔镜术后病理检查确诊EP；(2)宫腔镜下切除EP术后第1次行FET的患者。排除标准：(1)夫妻双方任何一方出现染色体异常；(2)高龄(年龄≥40岁)、肥胖(BMI≥28 kg/m2)；(3)内科合并症；(4)复发性流产；(5)宫腔粘连；(6)子宫畸形、子宫肌瘤≥5 cm、子宫腺肌症、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、输卵管积液未处理。

本研究共纳入677例患者。根据子宫内膜准备方案的不同分为3组：自然周期组(A组，n=136)，激素替代周期组(B组，n=355)，降调激素替代周期组(C组，n=186)。

二、研究方法

1.子宫内膜准备方案：(1)自然周期组：在月经周期第2～3天，抽血检查内分泌激素，B超监测卵泡发育和子宫内膜厚度，适时肌肉注射HCG(上海丽珠)6 000 U扳机，当优势卵泡已排，内膜≥8 mm，开始口服地屈孕酮(雅培，荷兰)10 mg/次，每天2次；当优势卵泡已排，内膜<8 mm，开始口服雌二醇地屈孕酮复合片(雅培，荷兰)2 mg/次，每天2次，连续口服6 d，解冻囊胚并复苏移植，如卵裂期胚胎，第4天解冻胚胎复苏移植。(2)激素替代周期组：月经第2～3天检测B超、监测激素及HCG水平，当B超和激素均提示卵巢基础状态下(即E2<183.5 pmol/L，子宫内膜厚度<5 mm，排除妊娠后)，开始服用雌二醇(雅培，荷兰)2 mg/次，每天2次，连续服用10 d后复诊，监测子宫内膜厚度，若第10天子宫内膜厚度<8 mm，酌情添加雌激素用药及延长用药时间；当内膜厚度≥8 mm，开始黄体转化，即肌肉注射黄体酮(浙江仙琚)60 mg，每天1次或阴道给药雪诺酮(默克，瑞士)90 mg/d，或阴道给药安琪坦(Cyndea Pharma，法国)0.6 mg/d，同时停用雌二醇，改用雌二醇地屈孕酮复合片2 mg/次，每天3次。如囊胚移植，黄体转化第6天解冻囊胚复苏移植；如卵裂期胚胎，黄体转换第4天解冻胚胎复苏移植。(3)降调激素替代周期组：月经第2～3天排除妊娠后给予促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)(达菲林，博福-益普生，法国；或达必佳，辉凌，德国)3.75 mg，肌肉注射28 d后抽血及B超检测，判定是否达到垂体降调标准(即E2<183.5 pmol/L、FSH<5 U/L、 LH<5 U/L、子宫内膜厚度<5 mm)。若未达降调标准，等待1～2周后复诊，直到达到降调标准后采用人工周期方案准备内膜。

2.胚胎解冻、移植及移植后黄体支持：按照常规玻璃化冷冻方法解冻、复苏并在超声引导下行胚胎移植。在妊娠8～9周时口服雌二醇逐渐减量至停止。肌肉注射黄体酮60 mg/d或阴道孕激素(雪诺同 90 mg/d或安琪坦0.6 mg/d)和口服孕激素(地屈孕酮)30 mg/d持续到妊娠10～12周[9-10]。

3.胚胎评分：卵裂期胚胎参考伊斯坦布尔会议标准进行质量评估[11]。本中心选择移植优质胚胎[12-13](内细胞团及滋养层评分均达到B级及以上)，所有患者均移植1～2枚优质胚胎。

4.妊娠结局判断：胚胎移植后14 d进行血清β-HCG水平测定，β-HCG≥50 U/L为阳性，胚胎移植后26～30 d阴道B超见胚芽及原始心管搏动者为临床妊娠。

5.观察指标：比较各组患者的一般资料、移植日子宫内膜厚度、移植优等级胚胎个数、移植胚胎类别、不孕因素、既往移植失败次数、临床妊娠率、早期流产率和异位妊娠率等。临床妊娠率=临床妊娠周期数/移植周期数×100%；早期流产率=妊娠12周前流产周期数/临床妊娠周期数×100%；异位妊娠率=异位妊娠周期数/移植周期数×100%。

三、统计学分析

结 果

一、患者一般资料比较

各组患者间平均年龄、体重指数(BMI)、黄体转化前E2及孕酮水平、不孕因素比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表1)。

表1 各组患者一般资料比较[(-±s)，n(%)]

二、各组患者FET周期胚胎移植情况比较

各组患者间移植日子宫内膜厚度、移植优等级胚胎个数、移植胚胎类型比较差异均无统计学意义(P>0.05)；C组既往胚胎移植失败次数显著高于其他两组(P<0.05)(表2)。

表2 各组患者移植情况比较[(-±s)，n(%)]

三、各组患者妊娠结局比较

各组患者的临床妊娠率、早期流产率及异位妊娠率比较差异均无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表3 各组患者妊娠结局比较(%)

四、不同内膜准备方案对FET妊娠结局影响的Logistic回归分析

Logistic回归分析显示，排除患者平均年龄、BMI、移植日内膜厚度、移植优等级胚胎个数、移植胚胎类别、不孕因素、既往胚胎移植失败次数的混杂因素后，自然周期、激素替代周期、降调激素替代周期3种内膜准备方案应用于不孕症伴EP切除患者的临床妊娠率比较均无统计学差异(P>0.05)(表4)。

表4 EP切除术后患者FET周期临床妊娠结局影响因素的Logistic回归分析

讨 论

目前FET技术已广泛用于临床。FET患者的内膜准备方案主要为自然周期、人工周期、降调人工周期、促排卵周期，而目前这几种FET内膜准备方案的临床妊娠率、持续妊娠率及活产率大致相仿，临床上主要根据患者的排卵情况、经济条件、依从性等来选择内膜准备方案[7]。而在促排卵内膜准备中，常用促排卵药物有克罗米芬、来曲唑及他莫西芬(TAM)等[14-16]。其中TAM是一种广泛应用于各期乳腺癌的非甾体类抗激素药三苯氧胺，除有抗雌激素作用外，尚有微弱的雌激素样作用，目前EP发病机制虽不十分明确，但TAM是EP发病的高危因素[17]。故EP患者行EP切除术后FET周期中不推荐使用TAM 促排卵内膜准备。

EP由良性腺体和间质组成，EP干扰着床的机制尚不清楚。研究发现EP患者血浆中的一类糖蛋白(Glycodelin)的浓度升高被认为是影响着床的一个原因，Glycodelin存在于子宫内膜上皮细胞，其水平在卵泡期和排卵前表达量非常低而在排卵后第12天达到高峰[18]。目前已经证明，Glycodelin能抑制精子-卵母细胞的结合以及自然杀伤(NK)细胞的活性，因此排卵前后低水平Glycodelin有助于受精，而在着床时高水平的Glycodelin通过抑制NK细胞活性来保护胚胎，而EP患者在月经周期中的增殖期和排卵期的血浆和子宫冲洗液中Glycodelin水平均显著升高[19-20]。Al-Jefout等[21]报道，EP患者子宫内膜腔内的活化肥大细胞数量比正常人增加7倍以上，肥大细胞在炎症和过敏过程中起关键作用，当被激活时它们会释放出不同的物质，如组胺、前列腺素、白三烯和细胞因子，目前已发现，成功的妊娠与母胎界面的免疫平衡相关，早期的胚胎植入需要炎症反应的参与，但是炎症反应过度，可导致妊娠失败的发生[22-23]。Izvol’skaia等[24]提出，GnRH-a有免疫调节作用，可以降低自身免疫细胞的活性，改善子宫内膜环境从而增加IVF-ET的妊娠率和活产率。但是本研究发现在宫腔镜下切除EP的患者，3种内膜准备方案临床妊娠率、早期胚胎丢失率及异位妊娠率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。本文受样本量及研究方法的局限性，期望后期进行前瞻性随机对照研究，以明确哪种方法(如果有的话)可以改善妊娠率，哪种方法经济有效，以及哪种方法患者负担最低。

综上所述，EP患者在行宫腔镜下EP切除后，3种内膜准备方案均获得了较好的临床妊娠率，故目前可根据患者月经周期规律性、经济条件、居住地和医院距离及患者复诊时间安排等情况来综合选择。