西那卡塞联合骨化三醇延缓尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进患者血管钙化的疗效
2021-04-16亢宁苏陆建勋周春霞
亢宁苏，崔 俊，郑 露，陆建勋，周春霞
(南通市第三人民医院肾内科，南通 226000)
继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)和血管钙化均是尿毒症维持性血液透析(MHD)患者的常见、严重并发症，发病机制均与钙磷代谢紊乱、维生素D缺乏、成纤维细胞生长因子23(FGF23)及其信号传导通路辅助因子klotho蛋白等表达异常有关[1-2]。临床研究显示，SHPT常与血管钙化伴发存在，且SHPT可通过高甲状旁腺素(PTH)血症相关性钙磷代谢紊乱等途径损害心血管系统[3-4]。大部分SHPT可经补钙、降磷、活性维生素D及其类似物等治疗进行控制，但部分患者治疗不当或对活性维生素D不敏感[5]。西那卡塞已被证实对治疗SHPT具有良好的疗效，但其对血管钙化的影响及机制尚缺乏充分研究，与骨化三醇联用是否能够使患者的获益提高亦不明确。本研究对尿毒症继发性SHPT患者采用西那卡塞联合骨化三醇冲击治疗，旨在为临床治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1一般资料 选取因尿毒症接受MHD治疗而发生SHPT的患者70例。纳入标准：(1)明确诊断为尿毒症，并接受规律MHD治疗时间>6个月，4 h 1次，每周3次；(2)血清全段甲状旁腺激素(iPTH)>300 pg·mL-1；(3)年龄为18～70岁。排除标准：(1)预计生存期<12个月；(2)合并急性感染、严重营养不良、恶性肿瘤、血液系统疾病者；(3)合并下肢深静脉血栓形成、严重肝功能不全、消化及呼吸功能不全、严重心力衰竭、骨折、关节脱位者；(4)既往明确诊断为心脏病、脑卒中、多结节性动脉炎、巨细胞动脉炎、系统性红斑狼疮等病史者；(5)应用免疫抑制剂、糖皮质激素以及抗癫痫药物者；(6)具有精神神经系统病史或精神病家族史者；(7)临床资料不全者。患者按照随机数字表法均分为对照组与观察组，每组35例。观察组：男20例，女15例，年龄为20～70岁，平均(52.05±6.14) 岁；透析时间为15～124个月，平均(68.75±16.33) 个月；原发疾病：慢性肾小球肾炎14例，糖尿病肾病12例，高血压肾病5例，其他4例。对照组:男22例，女13例，年龄为20～70岁，平均(51.14±6.07) 岁；透析时间为12～112个月，平均(66.91±15.78) 个月；原发疾病：慢性肾小球肾炎16例，糖尿病肾病11例，高血压肾病6例，其他2例。2组患者的基线资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。所有患者均自愿参加并签署知情同意书，研究设计经医院医学伦理委员会审批通过。
1.2治疗方法 2组均接受常规内科治疗，如充分血液透析、规律应用促红素皮下注射(4 000～10 000 u，每周1次)、口服苯磺酸氨氯地平片(5 μg，每周1～2次)或口服缬沙坦胶囊(80 mg，每周1～2次)降压等对症支持治疗，并嘱其低磷、优质蛋白饮食。对照组予以骨化三醇胶丸(罗盖全，德国R.P.Scherer GmbH & Co.KG，规格：0.25 μg·丸-1)口服，每次2 μg，每周2次，如血钙>2.45 mmol·L-1、钙磷乘积>4.52 mg·dL-1则暂停服用骨化三醇，待血钙、血磷水平恢复正常水平后再行骨化三醇冲击治疗。因家庭经济等因素，本组患者未接受西那卡塞治疗。观察组在对照组治疗的基础上，加用盐酸西那卡塞片(盖平，协和发酵麒麟中国制药有限公司，规格：25 mg·片-1)，口服，初始剂量为25 mg，每日1次，此后根据血钙及患者耐受情况调整用药剂量，每2～4周调整1次，最大剂量不超过75 mg。2组治疗时间均为6个月。
1.3观察指标
1.3.1实验室检查 治疗前及治疗3、6个月后，于透析前晨取患者空腹静脉血，测定血钙、血磷、钙磷乘积、iPTH、血清FGF23和klotho蛋白水平，其中，iPTH 采用化学发光法测定，FGF23和klotho采用酶联免疫吸附双抗体夹心法(Elisa)测定。
1.3.2血管钙化评价 (1)颈动脉钙化：彩色多普勒超声检查颈动脉有无斑块形成及斑块大小等，测定颈动脉内膜中层厚度(IMT)，0.9 mm
2 结果
2.12组治疗前后钙磷代谢相关指标比较 治疗前，2组的血钙、血磷、钙磷乘积及iPTH水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组血钙、血磷及钙磷乘积有所下降，对照组有所升高，同期观察组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后2组iPTH均降低，但观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。
表1 2组治疗前后钙磷代谢相关指标比较Tab.1 Comparison of related indexes of calcium and phosphorus metabolism before and after treatment between the 2 groups
2.22组治疗前后血清FGF23和klotho蛋白水平比较 治疗前，2组的血清FGF23和klotho蛋白水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组的血清FGF23均降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。
表2 2组治疗前后血清FGF23和klotho蛋白水平比较Tab.2 Comparison of serum FGF23 and klotho protein levels before and after treatment between the 2 groups
2.32组治疗前后血清胎球蛋白(fetuin-A)及炎症因子比较 治疗前，2组血清fetuin-A、hs-CRP和IL-6水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组fetuin-A均有所升高，且观察组显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组hs-CRP和IL-6均有所降低，且观察组显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。
表3 2组治疗前后血清fetuin-A及炎症因子比较Tab.3 Comparison of serum fetuin-A and inflammatory factors before and after treatment between the 2 groups
2.42组治疗前后血管钙化相关评分比较 治疗前，2组Grouse、CAC和AAC评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组各评分均有不同程度的升高，但治疗3个月时观察组的CAC和AAC评分显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗6个月时观察组的Grouse、CAC和AAC评分均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。
表4 2组治疗前后血管钙化相关评分比较Tab.4 Comparison of related scores of vascular calcification before and after treatment between the 2 groups
2.52组治疗前后血管钙化率比较 治疗前，2组颈动脉、冠状动脉及腹主动脉钙化率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗6个月后，2组的钙化率均有所升高，而观察组的颈动脉、冠状动脉及腹主动脉钙化率均显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。
表5 2组治疗前后血管钙化程度比较 (n=35)Tab.5 Comparison of vascular calcification before and after treatment between the 2 groups (n=35)
2.62组临床症状改善情况比较 随访6个月，观察组的症状改善率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=69.968，P<0.05)。见表6。
表6 2组临床症状改善情况比较 (n=35)Tab.6 Comparison of clinical symptom improvement between the 2 groups (n=35)
2.72组并发症发生情况比较 随访期间，观察组出现1例(2.86%)不宁腿综合征；对照组出现3例(8.57%)骨痛，2例(5.71%)不宁腿综合征，1例(2.86%)自发性骨折，2例(5.71%)接受甲状旁腺切除术(PTX)。2组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。
3 讨论
心血管疾病是尿毒症MHD患者的常见并发症及首要致死原因，因心血管事件所致死亡约占MHD总死亡病因的50%以上[9]。血管钙化是心血管疾病发生及发展的高危环节，其严重程度是影响MHD患者长期生存的重要指标，文献报道，无心血管钙化的MHD患者远期预后优于具有心血管钙化者[10]。既往研究认为，血管钙化是一个不可逆性、退化性终末过程，但最新研究证实，该过程具有高度可调节性和可防治性，涉及钙化促进与抑制因子平衡，磷酸盐在该过程的发生及发展中具有重要作用[11]。因此，纠正SHPT相关因素对血管钙化的防治及远期预后的改善具有重要价值。
骨化三醇是一种选择性维生素 D 受体激活剂，能够抑制甲状旁腺细胞的增殖分化，并抑制PTH合成与分泌过程，但容易引起继发性高钙、高磷血症，且有20%～30%的患者可产生抵抗或不敏感[12-13]。本研究中，对照组患者在经骨化三醇冲击治疗后iPTH明显下降，但血磷水平整体呈升高趋势，且大部分患者的临床症状并未获得明显改善，14.29%的患者临床症状持续加重，2例最终接受PTX治疗。西那卡塞是最早也是唯一可同时降低血钙、血磷、钙磷乘积及iPTH的拟钙剂，通过与钙离子敏感首推(CaSR)结合而模拟钙离子作用，直接使CaSR激活而达到降低PTH的作用。同时，西那卡塞可提高维生素D表达及CaSR数量，进一步提高内源性活性维生素D及钙离子对PTH合成和分泌的抑制作用，但有低钙血症发生风险，故多与骨化三醇联用[14]。本研究显示，治疗3、6个月时，观察组的血钙、血磷、钙磷乘积和iPTH水平均低于对照组(P<0.05)，证实西那卡塞联合骨化三醇冲击疗法对难治性SHPT尤其是拒绝或不能承受PTX者可作为一种有效方案，但关于该疗法是否对血管钙化有防治作用仍缺乏充分研究证据。
2011年，大规模前瞻性随机对照研究(ADVANCE)试验首次评价了西那卡塞对SHPT血管钙化具有延缓或抑制作用，1年后CAC评分增加率仅为24%，明显低于未用西那卡塞组的31%[15]。研究表明，西那卡塞用于伴SHPT的MHD患者能够使骨折发生率降低54%，且93%的患者免于PTX，心血管事件住院率降低39%[16]。本研究采用Grouse、CAC和AAC评分全面评价患者的颈动脉、冠状动脉及腹主动脉硬化情况，结果显示，2组治疗后上述评分均有不同程度的升高趋势，尤其是AAC评分明显上升(P<0.05)，考虑原因为骨化三醇可引起高钙血症，增加血管钙化风险。治疗3个月时，观察组的CAC和AAC评分显著低于对照组(P<0.05)，治疗6个月时观察组的Grouse、CAC和AAC评分均显著低于对照组(P<0.05)。同时，治疗6个月时观察组的颈动脉、冠状动脉及腹主动脉钙化率均显著低于对照组(P<0.05)。孙桂江等[17]研究显示，西那卡塞与骨化三醇联用可使15.00%的MHD合并SHPT患者心脏钙化程度降低，这与本研究结果基本相符。推测西那卡塞可能有助于延缓或抑制SHPT患者的血管钙化进程，但其机制尚不明确。
相关研究认为，西那卡塞能够提高血管内、中膜中CaSR数量而作用于血管平滑肌细胞，提高其代谢活性并调节增生速度，从而影响血管硬化进程[18]。还有研究认为，在慢性肾脏病状态下，高钙血症、高磷血症、高PTH血症、FGF23/Klotho轴紊乱均可加速血管钙化进程[19]。FGF23/Klotho轴具有矿物质代谢调节作用，在慢性肾病发病早期即参与了机体钙磷代谢的调节，且被证实与患者高心脑血管事件发生率及高死亡率有关[20]。还有研究表明，FGF23过表达与冠状动脉、主动脉及外周动脉钙化有关，是尿毒症患者新发IMT增厚及左心室肥厚的独立危险因素[21]。Yamada S等[22]研究表明，klotho 蛋白低表达与血管钙化评分呈显著负相关性，也是MHD期间严重动脉钙化发生的独立危险因素。本研究中，观察组治疗后FGF23水平明显降低，klotho水平明显升高(P<0.05)；对照组FGF23水平降低，但klotho水平变化不明显，观察组的改善幅度明显优于对照组(P<0.05)，推测西那卡塞的应用可能更有利于调节FGF23/klotho轴平衡而抑制血管硬化进程，杨禄颜等[23-24]也得出了类似的研究结论。fetuin-A是由肝细胞分泌的重要钙化抑制蛋白，对血钙、血磷沉积具有较强的抑制作用，且参与炎症反应及骨代谢调整，已被证实与心脏瓣膜钙化呈负相关性[25]。尿毒症患者普遍存在微炎症状态，而持续微炎症反应参与了心血管系统的损伤过程[26]。本研究中，2组治疗后fetuin-A均有所升高，炎症因子hs-CRP和IL-6水平均有所降低，而观察组的改善幅度明显优于对照组(P<0.05)，推测西那卡塞的应用可能更利于上调fetuin-A并调节微炎症状态，而fetuin-A又可进一步调整炎症反应而发挥作用。
综上所述，西那卡塞联合骨化三醇冲击治疗尿毒症MHD期间难治性SHPT较单用骨化三醇更有效，能够使部分患者免于行PTX，改善临床症状并延缓患者的血管钙化进程，其机制与调节FGF23/klotho轴平衡、调节机体微炎症状态等有关。但并非所有患者均可从该方案中获益，对于联合治疗仍效果不佳且影像学提示腺瘤形成的难治性SHPT患者，在条件允许的情况下建议手术。
