甘草酸二铵治疗自身免疫性肝炎的疗效分析

崔艳华，李伟之，魏多祥*

(1.三二○一医院药学部，汉中 723000；2.西安交通大学第一附属医院消化内科，西安 710043)

自身免疫性肝炎(AIH)是机体对肝细胞产生自身免疫反应所致的慢性肝脏炎症性疾病[1]，多发于女性，临床表现为抗体阳性、免疫球蛋白水平上升、肝细胞损伤和肝组织出现纤维化改变等[2]。糖皮质激素和免疫抑制剂(如硫唑嘌呤片)作为治疗AIH的一线药物具有良好的治疗效果，但长期使用会产生向心性肥胖、低血钾和继发感染等不良反应[3]。甘草酸二铵是临床常用的保肝药物，现代医学研究表明[4]，其具有抗脂质过氧化、调节机体免疫功能和抗炎等多种作用，疗效明确，且患者耐受性好。本研究将甘草酸二铵胶囊与硫唑嘌呤片联合用于治疗AIH，分析其对AIH患者肝纤维化和免疫功能的影响及其用药安全性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取AIH患者106例，男52例，女54例；年龄为43～68岁，平均(53.2±5.7) 岁；病程为5个月～7年，平均(3.6±1.7) 年；病情分期：活动期63例，缓解期43例；肝功能分级：A级32例，B级55例，C级19例。诊断标准：符合《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》[5]中AIH的相关诊断标准。纳入标准：①未发生肝硬化者；②无病毒性肝炎、脂肪肝、药物性肝损伤等其他肝脏疾病者；③无严重心脑血管疾病、造血系统疾病、循环系统疾病者；④治疗依从性好、对本研究知情同意者。排除标准：①合并恶性肿瘤或其他免疫性疾病需用激素治疗者；②肺、肾等严重器质性病变者；③妊娠或哺乳期妇女；④精神障碍、语言障碍、听力障碍者。采用随机数字表法将106例AIH患者均分为对照组和观察组，各53例。本研究获得医院伦理委员会批准。

1.2治疗方法 对照组口服硫唑嘌呤片(浙江奥托康制药集团股份有限公司，规格：50 mg)进行治疗，2 mg·kg-1，每日1次。观察组在对照组治疗的基础上口服甘草酸二铵胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司，规格：50 mg)进行治疗，150 mg·次-1，每日3次。2组均治疗3个月。

1.3检测指标 ①肝功能指标：采用Elisa法检测患者血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平(试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司)，采用重氮法检测总胆红素(TBIL)水平(试剂盒购自北京世纪沃德生物科技有限公司)。②肝纤维化指标:采用Elisa法检测患者血清Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、层黏连蛋白(LN)、透明质酸(HA)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平(试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司)。③免疫球蛋白：采用Elisa法检测患者血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白M(IgM)和免疫球蛋白A(IgA)水平(试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司)。④不良反应：对2组皮疹、腹胀等不良反应进行统计。

1.4疗效评价 根据《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》将治疗效果分为显效、有效和无效。显效：临床症状、体征基本消失，特异性自身免疫性抗体转阴，肝功能恢复；有效：临床症状、体征有所缓解，特异性自身免疫性抗体滴度降低，肝功能有所改善；无效：临床症状、体征、特异性自身免疫性抗体滴度、肝功能均未见好转。总有效率=(显效例数+有效例数)÷总例数×100%。

2 结果

2.12组一般资料比较 2组患者性别、年龄、病程、病情分期、肝功能分级等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of the 2 groups

2.22组临床疗效比较 治疗后，观察组总有效率(88.68%)显著高于对照组(67.92%)，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 2组临床疗效比较 (n=53)Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the 2 groups (n=53)

2.32组肝功能指标比较 治疗后，2组血清ALT、AST和TBIL水平较治疗前均降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 2组肝功能指标比较Tab.3 Comparison of liver function indexes between the 2 groups

2.42组血清肝纤维化指标比较 治疗后，2组血清HA、Ⅳ-C、PC-Ⅲ和LN水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 2组血清肝纤维化指标水平比较Tab.4 Comparison of serum hepatic fibrosis index levels between the 2 groups

2.52组血清免疫球蛋白水平比较 治疗后，2组血清免疫球蛋白水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组血清免疫球蛋白水平比较Tab.5 Comparison of serum immunoglobulin levels between the 2 groups

2.6不良反应发生率比较 治疗后，观察组总不良反应发生率为9.43%，对照组总不良反应发生率为15.09%，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表6。

表6 2组不良反应比较 (n=53)Tab.6 Comparison of adverse reactions between the 2 groups (n=53)

3 讨论

AIH是自身免疫性肝病的种类之一，其发病原因在于肝胆系统受到自身免疫系统的攻击，导致胆肝系统受损引发炎症和细胞坏死[6]，临床上对该病的治疗以缓解患者临床症状、改善患者肝功能、减轻肝脏组织学炎症、减少肝细胞损害为主。硫唑嘌呤是治疗AIH的标准药物之一，可在体内转化为6-巯基嘌呤，有效抑制淋巴细胞增殖，长期的临床试验表明，其在治疗AIH疾病方面效果显著，但随着治疗时间的推移，治疗效果呈现剂量依赖，同时损害患者的血液系统，产生较多的不良反应[7]。甘草酸二铵的化学结构与醛固酮的类固醇环相似，能发挥类固醇样作用，但无皮质激素的不良反应[8]。临床研究[9]发现，其能稳定溶酶体，具有较强的抗脂质过氧化、抗炎、调节免疫等作用。Anna P等[10]研究结果表明，甘草酸类药物治疗AIH 可明显降低患者的转氨酶及胆红素水平，可获得与激素相同的近期疗效。此外，Kalinskabienias A等[11]研究证明，甘草酸制剂可显著改善存在免疫抑制剂和(或)激素禁忌证的AIH患者的生物化学指标。因此，治疗后，观察组总有效率高于对照组，同时未引起更多的不良反应，这与Chaouali M等[12]研究结果一致。

AIH患者由于存在抑制性T细胞功能缺陷，产生针对肝细胞的免疫反应，导致患者肝功能受损，ALT、AST和TBIL等指标水平发生变化。本研究结果显示，治疗后观察组ALT、AST和TBIL水平显著低于对照组，说明甘草酸二铵胶囊联合硫唑嘌呤片能显著改善患者的肝功能，这与Rizvi S等[13]研究结果一致。甘草酸二铵为甘草提取物和卵磷脂的混合制剂，临床研究[14]发现，甘草酸二铵可通过与肝脏中参与代谢肾上腺皮质激素的酶结合，提高机体肾上腺皮质激素的水平，发挥类激素样作用，起到抗炎、抗变态反应、保护肝细胞膜等作用，从而促进肝功能的恢复。Tan Q Y等[15]研究证实，甘草酸二铵胶囊能显著抑制AIH患者肝纤维化进程，本研究结果显示，治疗后，观察组血清肝纤维化指标PC-Ⅲ、LN、HA和Ⅳ-C水平均显著低于对照组，其作用效果主要表现在：①通过抗氧自由基作用以及诱生肝脏氧自由基清除剂或脂质过氧化抑制剂而抑制氧自由基损伤[16]；②甘草酸二铵的水解产物葡萄糖醛酸具有解毒功效，可在一定程度上解除其他治疗药物对肝脏的损伤；③通过抑制磷脂酶A2的活性而起到肝细胞膜保护作用等[17]。

AIH患者由于自身免疫失调，引起免疫系统对肝脏组织的攻击，同时导致IgG、IgM和IgA等多种免疫因子水平变化，因此，通过对机体免疫功能进行调节能从源头上治疗AIH。张攀等[18]研究显示，甘草酸二铵能通过诱生干扰素，降低白细胞介素-6和肿瘤坏死因子水平，抑制经典和旁路补体激活途径对机体免疫功能起到调节作用，辅助硫唑嘌呤片发挥免疫抑制功能，达到治疗AIH的目的。Donglai Ma等[19]研究结果显示，甘草酸二铵联合其他药物对AIH患者进行治疗后，免疫球蛋白复常率达到60%以上。本研究结果显示，治疗后观察组IgG、IgM和IgA水平均低于对照组，表明甘草酸二铵对机体免疫系统具有调节作用，这与Xiaofeng Zhai等[20]的研究结果一致。

综上所述，与单独使用免疫抑制剂硫唑嘌呤片相比，硫唑嘌呤片联合甘草酸二铵胶囊能显著改善患者的肝功能，抑制肝纤维化，调节机体免疫功能，具有良好的治疗效果，安全性较高，值得临床推广使用。