替吉奥联合奥沙利铂对中晚期胃癌的疗效

刘 剑，吉浩明，刘春桂，鲁小敏

(海安市人民医院肿瘤科，海安 226600)

胃癌是临床较为常见且发病率居高不下的消化道恶性肿瘤之一，与其他多种肿瘤类似，在确诊后多处于中晚期且已无法接受手术治疗[1]。一般情况下，化疗是对中晚期胃癌患者进行治疗的首选方案，中晚期胃癌患者体质较差且化疗耐受性较低，因此，选择化疗方案时仍以高效、低毒作为化疗方案的选择标准[2]。奥沙利铂是临床中应用较广的第三代铂类药物，具有活性高、抗癌谱广的优点[3]。替吉奥是广泛应用的第四代五氟尿嘧啶衍生物类抗肿瘤药物，具有较高的抗肿瘤活性和低不良反应的优点[4]。以海安市人民医院(以下简称我院)收治的中晚期胃癌患者作为研究对象，分析替吉奥联合奥沙利铂治疗中晚期胃癌的近、远期疗效及对肿瘤标志物和抑制性T (TS)细胞、自然杀伤(NK)细胞的影响。

1 资料与方法

1.1纳入标准 参与研究的所有患者均符合以下标准：①经病理学组织活检确诊为胃癌者；②预计生存期>6个月者；③肿瘤-转移-淋巴结分类(TNM)分期[5]为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期的中晚期患者；④对本研究知情并签署知情同意书。

1.2排除标准 ①消化道活动性出血或上消化道功能不全者；②存在器官移植史者；③胃肠道吸收功能异常或无法口服药物者；④已出现脑转移或意识功能障碍者；⑤哺乳或妊娠期女性；⑥主动申请退出本研究者。

1.3临床资料 经我院伦理委员会批准，将收治的80例中晚期胃癌患者作为研究对象，依照随机信封法均分为观察组及对照组，每组40例。观察组中男23例，女17例，年龄为63～78岁，平均(67.84±2.18) 岁，临床TNM分期结果显示，Ⅱ期17例、Ⅲ期19例、Ⅳ期4例，淋巴结转移21例、肝转移5例、胸腹膜转移5例、肺转移4例、胰腺转移2例、盆腔转移3例；对照组中男24例，女16例，年龄为62～78岁，平均(68.19±3.08) 岁，临床TNM分期结果显示，Ⅱ期16例、Ⅲ期18例、Ⅳ期6例，淋巴结转移20例、肝转移7例、胸腹膜转移4例、肺转移5例、胰腺转移2例、盆腔转移2例。2组患者一般临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.4方法

1.4.1药品 替吉奥，齐鲁制药有限公司，规格：20 mg；奥沙利铂，湖北一半天有限公司，规格：50 mg；卡培他滨，正大天晴有限公司，规格：0.5 g；50 g·L-1葡萄糖注射液，华仁药业股份有限公司，规格：250 mL。

1.4.2治疗方法 对照组患者给予奥沙利铂，第1天给药剂量为130 mg·m-2，每3周给药1次；口服卡培他滨，推荐剂量为1 000 mg·m-2，每服用2周后休息1周。观察组患者给予奥沙利铂，第1天给药剂量为130 mg·m-2，每3周给药1次；替吉奥口服剂量为40～60 mg·m-2，连续给药2周后休息1周。以21 d作为1个化疗周期，治疗有效者给予4个周期化疗，至出现不可耐受毒性，所有患者至少治疗2个周期。

1.5观察指标 本研究采用实体瘤客观疗效评价标准[6]对患者治疗的近、远期临床疗效进行评估。共包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，其中，CR：肿块完全消失，继发症失效且持续4周以上；PR：肿块体积缩小50%，疗效持续4周以上；SD：肿块缩小不足50%，或病灶体积扩大不超过25%，未出现新病变，且可有效持续4周以上；PD：病灶体积扩大超过25%，出现新病变或继发症持续恶化。治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，利用酶联免疫吸附法检测患者血中T淋巴细胞比例及NK细胞比例，采用酶联免疫吸附法检测血中糖类抗原125(CA125)和癌胚抗原(CEA)水平，并参照3H-TdR渗入法[7]检测患者血中TS细胞功能。参照美国国立癌症研究院通用毒性标准(NCI-CTC)[8]统计2组患者治疗期间出现的不良反应。

2 结果

2.12组患者近期临床疗效比较 2组患者治疗后近期临床疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 患者近期临床疗效调查结果 (n=40)Tab.1 Investigation results of recent clinical efficacy of patients (n=40)

2.22组患者远期临床疗效比较 观察组治疗后远期临床疗效显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 患者远期临床疗效调查结果 (n=40)Tab.2 Investigation results of long-term clinical effect of patients (n=40)

2.32组患者T细胞亚群及NK细胞比较 结果显示，治疗后2组患者血中CD4+T细胞、CD8+T细胞及NK细胞水平均显著降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组患者血中CD4+T细胞及NK细胞水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 患者T细胞亚群及NK细胞检测结果Tab.3 Detection results of T cell subsets and NK cells in patients

2.42组患者TS细胞功能抑制指数比较 治疗前2组患者TS细胞功能抑制指数比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者TS细胞功能抑制指数均显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗后观察组的TS细胞功能抑制指数显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 患者TS细胞功能抑制指数检测结果Tab.4 Detection results of TS cells function inhibition index of patients

2.52组患者血清肿瘤标志物水平比较 治疗前2组患者CEA和CA125水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组患者CEA和CA125水平显著低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后观察组患者CEA和CA125水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 患者血清肿瘤标志物水平检测结果Tab.5 Detection results of serum tumor markers in patients

2.62组患者不良反应比较 治疗后对照组患者Ⅲ～Ⅳ级胃肠道反应及Ⅲ～Ⅳ级骨髓抑制发生率显著低于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表6 患者不良反应调查结果Tab.6 Investigation results of adverse reactions of patients

3 讨论

中晚期胃癌常表现为肿瘤组织浸润至肌层或浆膜层，多伴有腹膜、淋巴、血行或浸润扩散。一般情况下患者在确诊后多已无法进行手术治疗，采用化疗方案进行治疗时多属于姑息性治疗方案。有研究结果显示，中晚期胃癌患者采用化疗方案治疗可有效延迟患者的生存期，并提高生活质量[9]。采用化疗方案进行治疗时，肿瘤细胞存在诸多耐药情况[10]，临床中常使用2种以上化疗药物联合治疗，具有较高的临床应用价值[11]。目前在对胃癌进行化疗时尚无统一标准，且多采用铂类联合氟类药物综合化疗方案进行治疗，是应用最广、效果最佳的治疗方案。

奥沙利铂是杀伤肿瘤细胞的最好的铂类药物之一[12]，可与DNA产生交联反应，有效抑制RNA合并，进而触发机体免疫反应，达到促进细胞凋亡的效果[13]。目前多利用五氟尿嘧啶、多西他赛、奥沙利铂及亚叶酸钙等方案进行治疗，在治疗中晚期胃癌时可有效延迟患者的生存期[14]。替吉奥是近年来临床中应用较广的五氟尿嘧啶的增效减毒改良制剂[15]，可有效降低化疗引起的不良反应。一般情况下，中晚期胃癌患者其体质多偏弱，且接受药物治疗的耐受性较差。有学者指出，采用替吉奥替代五氟尿嘧啶对中晚期胃癌患者治疗后可有效提高临床疗效，并降低药物不良反应[4]。本研究结果显示，观察组治疗后近、远期疗效均显著优于对照组，结果表明，替吉奥联合奥沙利铂治疗中晚期胃癌患者可提高临床疗效。

有研究指出，中晚期胃癌患者多存在明显的免疫功能障碍，其机体内免疫状态多处于明显的免疫抑制状态，易导致肿瘤细胞出现持续性侵袭、增殖等[16]。在恶性肿瘤患者体内的免疫系统中，T淋巴细胞常起到十分重要的作用[17]。一般情况下，中晚期胃癌患者多伴有免疫功能紊乱，主要表现为CD4+T细胞比值下降，T淋巴细胞亚群比例失衡，抑制性免疫反应增强，进而导致患者病情进一步加重。本组研究结果显示，治疗后观察组患者血中CD8+T细胞比例明显低于对照组，且NK细胞及CD4+细胞比例高于对照组，TS细胞功能抑制指数显著低于对照组。结果表明，与单纯采用奥沙利铂治疗比较，替吉奥联合奥沙利铂治疗中晚期胃癌患者，可有效提高患者的免疫功能，改善血中T细胞亚群及NK细胞比例，具有较高的临床应用价值。

有学者指出，在评价肿瘤治疗的临床疗效时，血清中肿瘤标志物水平是重要的指标，具有十分重要的临床意义。一般情况下，血清肿瘤标志物水平与肿瘤负荷密切相关，在临床中对肿瘤恶性程度及治疗效果评价时具有十分重要的参考价值[18]。CEA是存在于胚胎性肿瘤组织中的重要糖蛋白抗原，也是用于评估并反映胃癌治疗效果的公认指标之一[19]；CA125是在胃癌、肺癌等多种肿瘤中广泛表达的糖蛋白复合物[20]。本研究结果显示，治疗后2组患者血中CEA及CA125均显著降低，且观察组CEA及CA125水平显著低于对照组，结果表明，采用替吉奥联合奥沙利铂对进展期胃癌患者进行治疗时可减少对细胞免疫功能的影响，降低肿瘤标志物水平，抑制肿瘤进展，减轻肿瘤恶性程度。

在对中晚期胃癌患者进行治疗的过程中在抑制肿瘤细胞增殖的同时，还可能影响人体正常细胞，造成诸多不良反应，对患者自身免疫功能造成损害[21]。此外，胃癌患者多体质虚弱，且受化疗毒性和不良反应影响较大，易进一步损伤患者的免疫功能，导致细胞因子紊乱，出现诸多不耐受现象[22]。本研究结果显示，2组患者均未出现中途停止化疗的情况，且观察组患者不良反应发生情况显著低于对照组。结果表明，奥沙利铂联合替吉奥方案具有更高的安全性，可减轻患者的不良反应。

综上所述，中晚期胃癌患者采用奥沙利铂联合替吉奥治疗后，可有效提高近、远期临床疗效，并改善患者血中肿瘤标志物、NK细胞水平和TS细胞功能，具有较高的临床应用价值。但本研究仅为单中心研究，且临床样本数较少，有待后续深入研究。