混合核苷片预防乳腺癌表柔比星+环磷酰胺方案辅助化疗所致骨髓抑制的临床研究

李金穗 周瑶 蒲卢兰 徐明飞 侯令密 高砚春

乳腺癌(breast cancer,BC)发病率占所有恶性肿瘤的7%～10%，为女性恶性肿瘤的首位[1-2]。目前，治疗乳腺癌以手术为基础的综合治疗，包括化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗，其中术后化疗可显著延长病人的生存时间[3]。根据《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》[4]，AC-T(表柔比星联合环磷酰胺，序贯多西他赛)方案是乳腺癌辅助化疗常用的方案，属于发热性中性粒细胞减少症(febrile neutropenia,FN)中高危风险化疗方案，FN可显著增加病人感染风险，影响病人预后，临床常预防性使用重组人粒细胞集落刺激因子(recombinant human colony-stimulating factor,rhG-CSF)以降低FN发生[5]。但在前4个周期的AC(表柔比星+环磷酰胺)方案中，病人发生FN风险较低，常规使用rhG-CSF会造成医疗资源浪费，加重病人经济负担，但病人一旦发生FN则会大大减低病人治疗的耐受性及依从性[6]。混合核苷片是合成人体多种辅酶和核酸的前体物质，对于化疗药物引起的白细胞减少症和血小板减少症疗效明显，能显著减轻骨髓抑制的发生[7]。本研究拟采用混合核苷片观察治疗过程中FN等骨髓抑制相关程度的变化。

对象与方法

一、对象

2018年1月～2019年12月在川北医学院第二临床医学院及川北医学院附属医院诊断明确并行手术治疗的乳腺癌病人84例。本研究经院伦理委员会同意，伦理批件号CL20180105。按照随机平行分组法随机分为治疗组和对照组，每组各42例。病人均为女性，年龄23～60岁，平均年龄(44.85±8.40)岁。两组病人年龄、肿瘤分期、体重指数、绝经情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)既往未接受过化疗的初治乳腺癌病人；(2)化疗前血常规、肝肾功及心脏功能经检查均无明显异常；(3)肿瘤病人体力状态评分(eastern cooperative oncology group,ECOG)评分≤2分；Karnofsky功能状态评分≥70分；(4)年龄20～70岁；(5)符合辅助化疗的标准；(6)自愿参加并签署知情同意书，依从性好。排除标准：其他试验药物或正在其他临床试验中；已知对任何试验药物及其辅料过敏；化疗期间使用药物保护卵巢功能。脱落标准：因各种原因，剂量或周期上未完成4个周期AC化疗者。

表1 两组病人一般情况比较

二、方法

1.治疗方法：乳腺癌病人手术治疗后1周，两组病人均同步接受AC方案行术后辅助化疗，治疗方案用药为：表柔比星(浙江瀚辉制药有限公司，国药准字H19990280)100 mg/m2，环磷酰胺(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32020856)600 mg/m2，d1用药，21天/周期，共4个周期。对照组化疗过程中若出现≥Ⅱ度骨髓抑制，皮下注射rh G-CSF注射液(济南科兴生物制药股份有限公司，国药准字 S20010015) 5 μg/kg。治疗组同步放化疗口服混合核苷片(西安万隆制药股份有限公司，国药准字H20057365)每次40 mg，3次/天。两组观察周期均为AC化疗4周期结束。

2.观察指标：(1)骨髓抑制：每个化疗周期于化疗用药前d1及用药后d7、d9、d11时测定两组病人外周血血小板、白细胞及中性粒细胞计数水平。(2)骨髓抑制出现时间(距离开始用药)及程度 骨髓抑制程度参照世界卫生组织(world health organization,WHO)制定的抗肿瘤药物毒副反应分级标准进行骨髓抑制程度分级评价，分为 0～Ⅳ度。(3)FN发生次数：FN的诊断标准见《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》[4]。

三、统计学处理

表2 两组病人治疗前后白细胞变化情况比较(×109/L)

表3 两组病人治疗前后中性粒细胞变化情况比较(×109/L)

表4 两组病人治疗前后血小板变化情况比较(×109/L)

结果

1两组病人治疗前后血小板、白细胞、中性粒细胞变化情况比较见表2～表4。治疗前，两组病人血小板、白细胞、中性粒细胞比较差异无统计学意义(P>0.05)。化疗结束，两组病人血小板、白细胞、中性粒细胞计数均有不同程度地下降，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗组不同周期的血小板、白细胞、中性粒细胞计数均不同程度高于对照组。

2.两组病人发生骨髓抑制情况比较见图1。结果表明，两组病人治疗后均有骨髓抑制出现，其中治疗组≥Ⅱ骨髓抑制发生率为6.55%，对照组为13.10% ，治疗组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

3.两组病人骨髓抑制反应出现时间比较见表5。治疗组平均出现骨髓抑制反应时间为(9.8±1.1)天，对照组为(7.5±1.4)天，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 两组病人发生骨髓抑制情况比较

表5 两组病人出现FN次数比较(人次)

4.两组病人出现FN次数比较：治疗组总共出现FN 2人/次，对照组总共出现FN 9人/次，治疗组出现FN次数较对照组少，差异有统计学意义(P<0.05)。所有FN病人对症治疗后均好转。

讨论

乳腺癌辅助化疗能够显著延长病人总生存，但足剂量足疗程的化疗方案也带来了相应的副作用，骨髓功能抑制引起的FN是化疗最严重的血液毒性[8]，如果FN合并发热，病人的住院时间、住院费用，甚至死亡率都显著增高。因此，临床常需根据病人出现的骨髓功能抑制毒性严重程度给予降低药物剂量、推迟用药时间甚至更改化疗方案处理，尽管有效地降低毒性反应，但也同时大大降低了化疗的效果[9]。为保证化疗足量全程的进行，《肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南》推荐预防性使用rh G-CSF，可降低FN的发生率，但预防性使用rh G-CSF在业内也存在争议：虽然AC-T在指南规范中归为中高危方案，但是前4周期的AC方案引起FN的风险低，rh G-CSF的费用较高，即使预防性给予rh G-CSF，仍有约10%的Ⅲ度FN发生[10]。但反复使用对病人的治疗费用、骨髓功能有一定影响。制定更经济、方便的管理方案有助于确保化疗的顺利进行是目前乳腺癌辅助化疗急需解决的问题。

混合核苷片为复方制剂，主要成分有腺嘌呤核苷、鸟嘌呤核苷、尿嘧啶核苷、胞嘧啶核苷，是合成人体多种辅酶和核酸的前体物质，参与机体内核蛋白的合成及核酸的代谢，可以提升辅酶A活性，使缺氧、低能的组织细胞代谢顺利。混合核苷片还能加快修复受损肝细胞,促进机体造血机能，促进血小板及白细胞的增生，提高血液中白细胞及血小板水平[11]。既往相关报道证实混合核苷片在联合应用治疗甲亢[11]、慢性乙肝的过程中，可以减少中性粒细胞的缺乏，加快受损肝细胞恢复，提高治疗方案的依从性。本研究中，给予混合核苷片的治疗组也发生了骨髓抑制反应，但白细胞减少、FN及血小板下降的发生率均明显降低，同时，治疗组病人发生≥Ⅱ骨髓抑制也明显减少，发生FN的时间较晚。以上结果提示，AC方案辅助化疗期间加用混合核苷片之后能够有效缓解化疗期间的骨髓抑制，减轻骨髓造血负担，降低治疗费用，为后续方案使用多西他赛预防使用rh G-CSF留下足够的骨髓储备空间。

本研究为单中心研究，样本数目较少，未统计病人长期生存率及获益等。在低危风险的乳腺癌AC方案中使用混合核苷片可能成为FN低风险化疗方案的新选择。