原发性膜性肾病复发的多因素分析

岑雅伶 杨佳青 张丽娥 甘瑞静 杨洁 黎海娟 王明军

广西医科大学1第一临床医学院，2公共卫生学院（南宁530021）；3广西医科大学第一附属医院肾内科（南宁530021）

膜性肾病（MN）是导致成人肾病综合征的最常见病因，约占我国原发性肾小球肾炎的9.89%。近年来膜性肾病的发病率呈上升趋势［1-2］。MN 发病机制主要为肾小球上皮细胞下原位免疫复合物形成或循环免疫复合物沉积后，激活补体引起自身免疫反应，损伤足细胞及其裂孔膜，导致肾小球基底膜通透性增加，蛋白滤过增加引起蛋白尿的发生［3］。目前原发性膜性肾病（PMN）的治疗以糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗为主，大部分患者都能达到临床缓解，但缓解后复发是临床治疗上的又一难题。自身抗体与抗原的发现，为PMN的研究开启了新的章程，近年多项研究证实，M 型磷脂酶A2 受体（phospholipase A2 receptor，PLA2R）是PMN 发病中的主要自身抗原，研究表明，低抗PLA2R 基线水平预示着膜性肾病可能自发缓解，而高抗PLA2R 基线水平预示着膜性肾病患者肾功能可能发生进行性损伤［4］。多项研究提示高血压、高尿酸血症、尿蛋白、抗PLA2R 表位扩展、肾脏病理分型等因素与预后密切相关［5-6］。本研究旨在研究影响治疗后复发的因素，目的在于对有高危因素的患者及时治疗，避免进展至终末期肾病。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2012年1月至2020年5月广西医科大学第一附属医院收治的84 例膜性肾病患者，均符合以下纳入标准：（1）所有患者均在我院行超声引导下肾组织穿刺活检术，经病理学检查证实为膜性肾病；（2）具有完整的临床病理及随访资料；（3）所有患者在肾穿前均未予激素和∕或免疫抑制剂治疗；（4）随访时间超过6 个月。排除标准：排除自身免疫性疾病、感染、恶性肿瘤、药物或其他全身性疾患所导致的继发性膜性肾病。

1.2 临床资料收集患者的性别、年龄、肾穿病理光镜结果、随访终点时的尿常规、血常规、肝功能、肾功能等指标。记录复发组患者的治疗方案和复发的原因∕诱因和复发时间。

1.3 治疗效果完全缓解：尿蛋白定性阴性或24 h 尿蛋白定量＜0.3 g∕d。部分缓解：尿蛋白定性（±）到（+），24 h 尿蛋白定量较治疗前下降＞50%或尿蛋白定量0.3～3.5 g∕d。缓解率=完全缓解率+部分缓解率。无效：尿蛋白定性持续≥（++）∕（+++），24 h 尿蛋白较治疗前下降＜50%或24 h 尿蛋白定量持续＞3.5 g∕d［7-8］。复发：治疗后缓解的患者又再次出现尿蛋白+3∕+2，或24 h 尿蛋白定量再次＞3.5 g∕d。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0 统计软件进行统计分析。正态分布计量资料统计描述用均数±标准差表示，采用独立样本t检验。非正态分布计量资料统计描述用M（P25，P75）表示，采用非参数秩和检验比较。计数资料统计描述用例（%）表示，比较采用χ2检验。等级资料统计描述用频数和百分比表示，采用非参数秩和检验。纳入时间因素，采用Cox 回归分析各项指标和复发之间的关系，将单因素Cox 回归分析中P＜0.05 的变量纳入到多因素Cox回归分析中。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料比较共纳入84例符合标准的原发性膜性肾病患者，复发组47例，非复发组37例。复发组治疗方案、高血压、镜下红细胞、总胆固醇含量、尿酸水平、24 h 尿蛋白比非复发组高，而白蛋白比非复发组低，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 复发组与未复发组临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data between recurrence group and non-recurrence group M（P25，P75）

2.2 单因素和多因素Cox 回归单因素Cox 回归分析结果显示：两组治疗方案、高血压、尿酸、白蛋白、镜下红细胞、总胆固醇差异有统计学意义（P＜0.05），将这6 个变量进行多因素Cox 回归分析。结果显示，高血压、高尿酸是膜性肾病复发的独立危险因素（P＜0.05）。见表2 和图1。

表2 膜性肾病复发单因素和多因素Cox 回归分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of recurrent membranous nephropathy

图1 高血压对复发影响的风险曲线Fig.1 Risk curve of the effects of hyperten siononre currence

2.3 复发的常见原因/诱因复发组患者因药物减量复发的有24 例（51.1%），因停药复发的有21 例（44.7%），因感染复发的有1 例（2.1%），无明显复发原因的患者有1 例（2.1%）。复发组中因药物减量复发的患者中有21 例使用的治疗方案是激素+环孢素，激素减至15 mg 以下，环孢素减至100 mg以下容易导致复发。见表3。

3 讨论

3.1 免疫抑制剂对肾脏的影响原发性膜性肾病的发病机制尚未明确，目前被认为是自身免疫介导的足细胞病，补体系统在足细胞损伤和蛋白尿形成的发病机制中起主要作用［9］。膜性肾病患者的预后较为复杂，个体之间有较大的差别，其中约1∕3 的患者可发生自行缓解，1∕3 会呈现出蛋白尿未能转阴但肾功能较稳定，其余的则可出现慢性进展，逐渐形成慢性肾功能衰竭［10］。KDIGO 临床实践指南指出，应用一般疗法治疗至少6 个月而病情无缓解，可进行免疫抑制治疗，现阶段，治疗膜性肾病以激素联合免疫抑制剂为主［11］。长期大量使用会导致免疫功能低下。对比复发组和非复发组的治疗方案和蛋白尿缓解情况可以发现，在初始治疗时，非复发组的病人使用保守治疗或单用激素∕环孢素就能达到缓解的病人比例比复发组多（P＜0.05），即非复发组患者的蛋白尿相比于复发组的患者易控制。复发组的治疗方案更复杂，使用过的药物种类更多。免疫抑制剂会降低患者的抵抗力，容易发生感染，损害肝、肾功能，具有明显抑制骨髓的作用等，进一步导致患者容易复发。

相关研究表明环孢素A 在亚洲人群中的疗效优于环磷酰胺组，不良反应轻微，但短期治疗复发率较高［12］。在本研究中，复发组有24 例（51.1%）是因为药物减量而复发，本研究显示激素减量至＜15 mg∕d；环孢素减量至＜100 mg∕d 易复发。有研究表明以低剂量环孢素持续维持治疗，能达到长期的缓解状态［13］。使用环孢素的不良事件主要是肺部感染、需要药物治疗的新发糖尿病和血清肌酐升高，因此建议PMN 患者治疗前肌酐明显升高的患者，不宜选用环孢素治疗。

表3 激素+环孢素治疗方案的常见复发剂量Tab.3 Common recurrence dose of hormone combined with cyclosporine therapy

3.2 高血压对肾脏的影响高血压主要通过肾脏血流动力学异常、肾脏RAAS 系统激活、氧化炎症反应、血管活性物质影响等作用损伤肾脏［14］。本研究显示高血压是膜性肾病复发的独立危险因素。长期的高血压可引起肾小球入球小动脉和小叶间动脉的透明样变性，继而引起肾小球毛细血管基底膜出现缺血性皱缩，肾小管上皮细胞空泡及颗粒样变性、萎缩，间质纤维化，最终导致肾小球硬化。PMN 患者肾小球的病变可导致肾小管周围毛细血管消失，组织缺氧，最终出现肾小管萎缩、间质纤维化。相关研究提示，高血压是影响PMN 患者预后的重要因素，因此膜性肾病患者高血压的控制应该要更为重视，血压应控制在140∕90 mmHg 以下。及时并有效地控制血压水平是延缓PMN 患者向终末期肾脏病进展的重要因素［15］。相关研究生存分析结果显示高血压患者的累积肾存活率低于无高血压患者［16］。ACEI 或ARB 类降压药可以有效抑制机体RAAS 系统，扩张入球和出球小动脉，降低肾小球内压，减轻高滤过、高灌注状态，改善肾脏血流动力学。ACEI 或ARB 还有降低尿蛋白、减缓肾小球硬化的作用［17］。

3.3 高尿酸对肾脏的影响尿酸在体内主要以尿酸结晶和可溶性尿酸这两种形式存在。可溶性尿酸和尿酸结晶可共同作用于肾间质，引起肾间质纤维化［18］。尿酸使肾脏血管内皮细胞内皮素1 生成增加，减少肾致密斑中的一氧化氮合酶的合成，抑制一氧化氮分泌，灭活一氧化氮活性，引起血管硬化和阻力升高，血管舒张障碍，损伤内皮功能，从而影响肾功能［19］。高尿酸血症患者内皮功能障碍可能与氧化应激和炎症反应有关［20］。本研究显示高尿酸是PMN 患者复发的危险因素，因此在临床上要注重PMN 患者尿酸的管理。在使用激素及细胞毒性药物治疗PMN 的同时，对于同时伴有高尿酸血症的患者，予降尿酸治疗。

3.4 蛋白尿对肾脏的影响肾小球基底膜通透性的改变导致蛋白尿，蛋白尿是肾小球滤过屏障损伤的标志。各种肾小球疾病导致的蛋白尿，都是由于肾小球滤过屏障受损引起的。相关研究显示，蛋白尿的程度与肾病发展速度有关，经过肾小球毛细血管屏障漏出的蛋白质，具有肾毒性作用，可以促进系膜细胞增生，导致系膜硬化引起上皮细胞损害，其本身可以促进慢性肾脏病进展，是发展为终末期肾病的独立危险因素［21-22］。CHEN等［23］人的研究显示持续性高蛋白尿是IMN 患者致命并发症和肾功能不良的最可靠预测因子，蛋白尿程度越大，预后越差。相关研究［24］显示24 h 尿蛋白定量≥7.26 g，血总胆固醇≥11.26 mmol∕L，存在基础病，就诊时存在肾病综合征相关并发症是PMN 的复发的独立危险因素。张军利等［25］的研究显示，肾病综合征到达缓解所需时间、治疗疗程、病程中反复感染、基线时白蛋白水平、免疫球蛋白水平等与膜性肾病的复发有关。刘晓斌［26］的研究显示尿蛋白水平较高，肾功能损害更重。根据本研究的结果可以推测，初诊时尿蛋白含量高的患者容易出现缓解后复发。本研究为单中心回顾性研究，具有很大的地域局限性，两组间均衡性较差，可能出现结果的不稳定性，我院早期数据欠完整，患者失访多，病例数少，资料统计不全面，且纳入均为住院患者，可能存在较大的选择性偏倚。本研究未纳入患者抗PLA2R 抗体及抗THSD7A 抗体的相关检测结果，在往后的临床诊治过程中，若有条件可以进行这两项指标的检查，及相关机制的研究，为临床治疗提供充分依据。综上所述，对于膜性肾病的患者，高血压、高尿酸血症是膜性肾病复发的独立危险因素，因此要注意对PMN 患者高血压和高尿酸的控制，加强管理，以降低复发率。药物减量、停药、感染是复发的常见原因。同时应密切监测PLA2R，及时调整治疗方案，以期达到精准治疗。临床应据此制定合理的应对措施，加强管理，以降低复发率。