多奈哌齐联合银杏叶片治疗中重度阿尔茨海默病的研究

吴桓宇 张丽娟 张雪莲 史璐行

AD是一种与年龄相关的神经退行性疾病，以逐渐加重的记忆减退、认知损害和生活能力下降为主要特征[1]。WHO报告显示，2015年全球痴呆患病人数为4680万，且其发病率处于持续增长状态。我国AD患病人数于2015年已达950万，占全世界近1/5，给家庭和社会造成极大负担[2]。近年来，美国老年痴呆协会(National Institute on Aging-Alzheimer’s Association, NIA-AA) 发布了新的AD诊断标准并提出药物治疗指南[2]，其中多奈哌齐是临床推荐的一线用药之一[3]。既往研究发现，多奈哌齐治疗AD的效果具有剂量依赖作用，但大剂量用药导致的不良反应及治疗花费是临床上不容忽视的问题之一[4]。银杏叶作为我国的传统中药，具有安全性高及花费低廉等优势，其在AD中的应用逐渐引起关注[5]。本研究旨在观察多奈哌齐联合银杏叶片治疗中重度AD的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2019年6月我院收治的98例老年中重度AD病人作为研究对象，其中男53例，女45例，年龄60～75岁，平均(67.4±6.9)岁。所有病人均符合以下标准：(1)符合2011年发布的NIA-AA诊断标准中可能和很可能AD的诊断标准；(2)出现认知功能和日常生活能力下降至少6个月；(3)中重度AD，MMSE≤19分；(4)能够合作，愿意完成研究的所有部分，并且有能力独自或在监护人的帮助下完成。病人和(或)主要监护人均签署知情同意协议。本研究经医院伦理委员会审批备案(院伦理[20170206号])，符合医学伦理学原则。

排除标准：(1)意识障碍史；(2)家族遗传性疾病史；(3)中枢神经系统感染、头颅损伤、癫痫、多发性硬化、中毒代谢性疾病、PD、颅内肿瘤、甲减、DM等躯体疾病以及其他可引起脑功能衰退的系统性疾病；(4)有精神分裂症、人格改变等精神疾病史；(5)曾有抑郁发作或汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥8分；(6)合并严重心、肝、肾、脑及造血系统疾病。

1.2 分组及治疗方法 将所有病人按随机数表法分为2组，其中对照组49例，病人口服多奈哌齐；观察组49例，病人在多奈哌齐治疗的基础上口服银杏叶片。用药方法如下：盐酸多奈哌齐(商品名：安理申，生产单位：卫材药业有限公司，批准文号：H20050978，规格：10 mg)2片/d，睡前口服；银杏叶片(商品名：依康宁，生产单位：扬子江药业集团有限公司，批准文号：Z20027949，规格：9.6 mg)1片/次，3次/d。 治疗持续180 d。

1.3 观察指标 (1)一般资料：比较2组病人的年龄、性别、受教育程度、婚姻状况、居住状态及基础疾病情况等。(2)神经心理量表评估：所有检查均在环境温馨安静的专门的老年心理检查室内一对一进行。神经心理量表，包括MMSE[5]、日常生活活动能力量表(Barthel index， BI)[6]。所有神经心理量表均由专业人员测评，于治疗前、治疗90 d及治疗180 d分别进行神经心理量表评定。(3)2组病人治疗前后均采用精神科问卷(NPI)评价病人精神状态，量表包括妄想、幻觉、激越、抑郁、焦虑、情绪高涨、情感淡漠、脱抑制、易激惹、异常行为活动、睡眠困难、食欲及进食障碍等12项[7]。(4)比较2组病人治疗期间不良反应的发生情况，包括胃肠道反应、头晕、乏力等。

2 结果

2.1 2组病人的一般资料比较 2组病人的性别、年龄、受教育程度、基础疾病情况的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组病人的一般资料比较(n，n=49)

2.2 2组病人治疗期间MMSE及BI评分变化 治疗前2组MMSE、BI评分差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，2组病人治疗90 d及180 d时的MMSE评分明显上升，且观察组显著高于对照组(P<0.05)。2组病人治疗180 d后，BI评分明显好转，且观察组治疗90 d及180 d BI明显高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组病人治疗前后NPI评分变化 2组病人治疗后NPI总分均明显下降，观察组精神症状改善程度优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组病人治疗前后NPI的变化分，n=49)

2.4 2组病人不良反应发生情况 治疗后，观察组不良反应发生率为16.33%(8/49)，对照组为14.29%(7/49)，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

目前，AD的发生发展机制仍未研究明确。AD发病机制的研究主要以淀粉样肽假说为主：凝聚态β-淀粉样蛋白(Aβ)在脑实质的沉积启动病理级联反应，引起神经原纤维缠结(NFT)形成，进而出现神经元丢失、痴呆等表现[8]。淀粉样肽假说主要对Aβ凝聚进行了强调，但致力于清除Aβ斑块数量的疫苗与临床药物均以失败告终。目前，针对AD的临床试验证实胆碱能神经元的进行性退变在AD中发挥着极其重要的作用，其与病人的记忆力减退、认知功能障碍以及日常生活活动能力的降低有密切关系[9]。盐酸多奈哌齐是一种中枢选择性胆碱酯酶抑制剂，通过减慢乙酰胆碱的降解，增加突触乙酰胆碱含量，激活毒覃碱和尼古丁受体，从而改善AD病人的认知及日常生活自理能力[10]，是AD病人的首选用药，但药物价格昂贵，部分家庭无法承受导致治疗中断，病人病情往往出现反弹。本次研究对单独应用多奈哌齐病人的治疗效果进行观察，发现尽管病人治疗后的精神状态及生活质量明显改善，痴呆症状亦明显好转，但多奈哌齐单独应用对AD病人的妄想、幻觉、激越、淡漠及睡眠困难无明显的改善作用。这一结果说明多奈哌齐在AD治疗中存在一定的局限性。

AD病人大脑的免疫炎性因子表达及活性均处于较低水平。研究证明，中枢神经系统可对损伤、感染及应激等产生防御反应。中枢神经系统病理改变，如Aβ异常沉积(或tau蛋白过度磷酸化)可引起系统或局部炎症反应，最终导致神经变性或神经元丢失；同时释放IL、干扰素及肿瘤坏死因子等炎性因子，引起炎症反应的级联放大。小胶质细胞表面的Toll样受体表达水平显著升高，引起细胞因子、酶及补体表达，损伤周围正常的神经组织，加重认知障碍[11]。淋巴管清除障碍可致脑内Aβ增多[12]，且AD病人外周血中IL-6升高。基于上述研究结果，炎症反应可能是治疗AD的潜在靶点。

银杏叶具有活血化瘀、通络止血等多重功效，在卒中偏瘫、麻痹胸痛等病症治疗中具有良好的治疗效果。现代药理学研究证明，银杏叶含有银杏黄酮糖苷和萜烯三酸酯两种活性物质，能够有效抑制病人炎性反应并降低血清IL-6[13-14]。本次研究中，与单独应用多奈哌齐的病人相比，联合应用银杏叶片的病人治疗后神经功能和生活质量进一步改善，且妄想、幻觉、激越、淡漠及睡眠困难等精神症状亦有明显好转。这一结果提示多奈哌齐联合银杏叶片能有效改善AD的临床治疗效果。同时，本次研究对联合用药的安全性进行评价，发现2组病人不良反应的发生情况无明显差异。

综上所述，多奈哌齐联合银杏叶片治疗中重度AD的疗效及安全性较为可靠。