不同剂量替格瑞洛在老年急性心肌梗死病人PCI术后抗血小板治疗中的有效性与安全性

王宁宁 张凤梅 徐新禹 任国成 吴迪 宋爽

急性心肌梗死(AMI)的发病机制主要是冠状动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成，造成管腔完全或不完全性阻塞，进而引起心肌细胞缺血、缺氧性坏死。研究证实，PLT在AMI的发生发展中发挥重要的作用，抗PLT治疗是AMI的基石性治疗方法。AMI病人经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后双联抗PLT治疗也已成为共识。AMI需要强力的抗PLT治疗，但是临床上强力的抗PLT治疗不可避免地带来出血风险。因此，如何平衡出血和缺血的相关风险一直是临床实践中面临的最大挑战。对于老年AMI病人，PCI术后如何选择抗PLT治疗方案，需要从病人的临床特征出发，综合考虑出血和缺血相关的危险因素，平衡出血与缺血相关风险。

替格瑞洛作为可逆性P2Y12受体拮抗剂，起效快，抗PLT作用强，被广泛应用于PCI术后双联抗PLT治疗。研究证实，替格瑞洛较氯吡格雷可显著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中的复合终点，并且不增加大出血事件的发生率[1]。但是这些临床研究使用的剂量为标准剂量(180 mg负荷量，续贯90 mg 每日2次口服)，且纳入的病人大部分来自欧美高加索人群。目前越来越多的研究证实，东亚人群血栓性和出血性风险不同于高加索人群，东亚人群具有更高的出血风险及相对偏低的缺血风险[2-3]。因此，探究适合东亚人群的替格瑞洛剂量具有重要的意义。

本研究比较了低剂量替格瑞洛(180 mg负荷量，续贯60 mg 每日2次口服)与标准剂量替格瑞洛应用于老年AMI病人PCI术后缺血性和出血相关风险，以期为临床决策提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 本研究连续入选2017年1月至2018年7月就诊于我院，明确诊断为老年AMI的病人。排除标准：(1)已知对阿司匹林、硫酸氯吡格雷、替格瑞洛过敏；(2)拒绝行介入治疗或者未行支架植入术的病人；(3)预期寿命小于1年者；(4)拒绝参加随访研究者。共210例病人入选，其中12例失访，最终198例成功接受PCI治疗的老年AMI病人纳入本研究，年龄65～75岁，平均(68.0±2.7)岁。

1.2 评估内容 研究的主要有效性终点事件为随访1年内包括全因死亡、靶血管血运重建(TVR)、支架内血栓形成、非致死性心肌梗死(MI)、非致死性卒中以及主要不良心脑血管事件(MACCE)。MI定义为至少连续2个导联出现病理性Q波，或者虽然没有病理性Q波，但是心肌损伤标志物升高至正常值上限2倍以上，并且这种升高与PCI或者搭桥无关[4]。

主要安全性终点定义为随访期间出现出血相关并发症，出血定义依据BARC标准[5]。小出血定义为皮肤青紫、皮下瘀斑、牙龈出血、鼻出血等；大出血定义为消化道出血、颅内出血、血色素降低≥3 g/dL、需要输血的明显出血、致命性出血。

1.3 治疗措施 198例病人中，95例病人接受低剂量替格瑞洛治疗，104例病人接受标准剂量替格瑞洛治疗，所有病人均接受阿司匹林300 mg负荷量，续以100 mg，1次/d口服。

病人介入手术入路常规采用桡动脉，如有必要，由术者决定其他手术入路。术中使用标准剂量普通肝素抗凝治疗(100 IU/kg)，每过1 h补充肝素1000 U，根据手术情况，术者决定是否使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)。该研究得到朝阳市中心医院伦理委员会的批准，所有病人均在手术前签署书面知情同意书。

2 结果

2.1 2组临床特征比较 2组病人间基线资料差异无统计学意义，见表1。

2.2 有效性终点事件 低剂量替格瑞洛组在住院期间MACCE发生率与标准剂量替格瑞洛组相比，差异无统计学意义(10.5% 比11.7%)。随访至1年，低剂量替格瑞洛组心源性死亡、MI、支架内血栓形成、脑卒中、TVR、MACCE发生率与标准剂量替格瑞洛组差异均无统计学意义。见表2。Kaplan-Meier生存分析显示，低剂量替格瑞洛组1年无MACCE生存率与标准剂量替格瑞洛组相比，差异无统计学意义(P=0.823)，见图1。

表1 2组临床特征比较(n，%)

图1 随访1年无主要MACCE生存分析

2.3 安全性终点事件 住院期间2组小出血(P=0.061)和大出血发生率(P=0.622)差异无统计学意义。随访至1年，低剂量替格瑞洛组小出血发生率显著低于标准剂量组(P=0.002)，大出血方面均无显著差异(P=0.371)。见表3。

表2 住院期间及随访1年MACCE比较(n，%)

表3 住院期间及随访1年出血事件比较(n，%)

3 讨论

本研究是第一个探究老年AMI病人成功接受PCI治疗术后低剂量替格瑞洛抗PLT方案有效性及安全性的研究。研究证实，低剂量替格瑞洛与标准剂量相比，可显著降低小出血风险，并且不增加MACCE发生率。

AMI是CHD的危重类型，有效的血运重建可显著改善病人预后，降低死亡率。目前，PCI是最有效和快捷的血运重建策略。AMI病人PCI术后双联抗PLT治疗也成为共识。阿司匹林联合 P2Y12 受体抑制剂能够显著降低早期和长期不良心血管事件的发生率[6]。然而有研究证实，与高加索人群相比，东亚人群即使使用低强度抗PLT治疗(低剂量阿司匹林)方案，其消化道出血风险也显著增高[7]。因此探究适合东亚人群的抗PLT治疗方案具有重要意义。

东亚人群替格瑞洛最主要活性代谢产物ARC124910XX 显著高于高加索人群[8-9]。因此，东亚人群使用低剂量的替格瑞洛即可获得相似的PLT抑制率，同时降低出血相关风险。PEGASUS-TIMI 54研究[10]亚组分析显示, 尽管60 mg血药浓度替格瑞洛较90 mg低38%，但是2组间PLT活性无显著差异。同样地，东亚急性冠脉综合征病人低剂量替格瑞洛与标准剂量替格瑞洛在30 d显示出相似的抗PLT抑制率[11]。一项研究入选中国稳定型CHD病人接受极低剂量替格瑞洛(22.5 mg每日2次口服)与标准剂量氯吡格雷(75 mg每日1次口服) 治疗7 d，结果发现极低剂量替格瑞洛组PLT活性显著低于标准剂量氯吡格雷组[12]。因此，我们有理由相信低剂量的替格瑞洛更适合东亚人群。本研究证实，AMI病人PCI术后接受低剂量替格瑞洛较常规剂量相比，小出血风险降低，同时不增加MACCE事件发生率。这在某种程度上说明低剂量的替格瑞洛在东亚人群是有效和安全的。

当然，虽然接受PCI治疗的AMI病人属于高缺血风险人群，但是在临床决策时，要同时考虑病人的出血相关风险，特别是老年病人。在临床实践中，如何平衡出血和缺血的相关风险一直是临床医生面临的最大挑战。由于研究样本量限制，本研究未对病人进行亚组分析，这可能在某种程度上造成研究结果的偏倚。因此，未来需要大样本、多中心的前瞻性随机对照研究来验证本结论。