二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片对多囊卵巢综合征患者性激素和胰岛素水平的影响

李素珍 石艳丽

（1.鹤壁爱民医院妇产科，河南 鹤壁 458030；2.鹤壁煤业（集团）有限责任公司总医院妇产科，河南 鹤壁 458030）

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是内分泌紊乱、代谢失调等原因导致的妇产科常见疾病，好发于育龄女性，常以月经紊乱、不孕不育为主要临床表现。同时因机体长期代谢紊乱可降低胰岛素敏感性，出现胰岛素抵抗[1]。

故临床通常采用炔雌醇环丙孕酮片补充外源性雌、孕激素来改善性激素紊乱[2]，但因其对糖代谢的调节作用较弱，患者仍可表现为较为严重的胰岛素抵抗。二甲双胍是临床常用的胰岛素增敏剂，应用于2型糖尿病可增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗[3]，但目前二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片对PCOS患者性激素及胰岛素水平的影响的相关研究较少。基于此，我院选取PCOS患者68例开展二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗的临床效果研究，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取2018年3月～2019年10月于我院就诊的PCOS患者135例，纳入标准：符合《多囊卵巢综合征中国诊疗指南》中PCOS诊断标准[4]，且经B超确诊；年龄20～35岁；近期无激素药物使用史。排除标准：伴有甲状腺功能亢进、高泌乳素血症等内分泌疾病；伴有相关药物过敏史；脱落病例。按照随机数字表法分为对照组（n=67）和研究组（n=68）。对照组患者年龄23～34岁，平均年龄28.97±3.54岁；病程2～4年，平均病程2.59±0.38年；月经情况：月经稀发49例，闭经18例。研究组患者年龄24～35岁，平均年龄28.68±3.21岁；病程1～4年，平均病程2.42±0.67年；月经情况：月经稀发52例，闭经16例。本研究已获得伦理委员会批准，患者家属已签署知情同意书。两组患者一般资料无明显差异（P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组采用炔雌醇环丙孕酮片（拜耳医药；国药准字J20040104；规格：醋酸环丙孕酮2 mg：炔雌醇0.035 mg）每日口服1片进行治疗，连服21 d后停药7 d，为一个疗程。

研究组在对照组的基础上增加二甲双胍治疗：二甲双胍（中美上海施贵宝制药；国药准字H20023371；规格：0.85 g）用量：每次0.85g，每日一次，随餐口服，30 d为1个疗程。两组患者均治疗3个疗程。

1.3 观察指标和评价标准

1.3.1 临床疗效评价标准[5]

统计3个疗程后两组临床疗效。1）显效：卵巢体积及形态、月经及排卵均恢复正常；2）有效：卵巢体积及形态、月经及排卵均显著改善；3）无效：卵巢体积及形态、月经及排卵未见改善。临床有效率=（总病例数-无效病例数）/总病例数×100%。

1.3.2 性激素水平评价标准

分别于治疗前、治疗3个疗程后采集患者空腹静脉血5 ml于37水浴箱中放置30 min后，3000 r·min-1离心10 min 处理，经胶体金法检测患者血清中黄体生成素（Luteinizing hrmone，LH）、睾酮（Testosterone，T）、雌二醇（Estradiol，E2）、卵泡刺激素（Follicle-stimulating hormone，FSH）水平。

1.3.3 胰岛素水平评价标准

分别于治疗前、治疗3个疗程后采集患者空腹静脉血5 ml于37℃水浴箱中放置30 min 后，3000 r·min-1离心10 min 处理，经免疫层析法检测患者空腹胰岛素（Fasting serum insulin，FINS），经比色法（西宝生物）检测患者空腹血清葡萄糖（Fasting plasma glucose，FPG），经公式（HOMA-IR=FINS×FPG/22.5）计算胰岛素抵抗指数（Homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）。

1.4 统计学方法

采用SPSS19.0软件进行数据分析，其中计数资料以百分比（%）表示，行X²检验；计量资料以均数±标准差（X ±SD）表示，组间比较行两独立样本t检验，组内比较行配对t检验。P<0.05表示具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效对比

对照组中，显效21例，有效28例，无效18例，临床有效率为73.13%（49/67）；研究组中，显效24例，有效38例，无效6例，临床有效率为91.18%（62/68）。研究组临床有效率显著高于对照组（91.18% vs 73.13%，X²=12.712，P=0.000）。

2.2 性激素水平对比

治疗前两组患者LH、T、E2、FSH均无显著差异（P>0.05）。治疗后两组患者LH、T、FSH均显著降低（P<0.05），且研究组显著低于对照组（P<0.05）；治疗后两组患者E2均显著升高（P<0.05），且研究组显著高于对照组（P<0.05），见表1。

2.3 胰岛素水平对比

治疗前两组患者FINS、FPG、HOMA-IR均无显著差异（P>0.05）。治疗后两组患者FINS、FPG、HOMA-IR均显著降低（P<0.05），且研究组显著低于对照组（P<0.05），见表2。

2.4 自然受孕率对比

治疗三个疗程期间，对照组自然受孕率为25.37%（17/67），研究组自然受孕率为41.18%（28/68）。研究组自然受孕率显著高于对照组（41.18% vs 25.37%，X²=9.753，P=0.002）。

2.5 不良反应对比

观察两组患者治疗过程中的不良反应。对照组中，恶心呕吐2例，便秘4例，头晕2例，不良反应发生率为11.94%（8/67）。研究组中，恶心呕吐3例，便秘2例，头晕1例，不良反应发生率为8.82%（6/68）。两组患者不良反应发生率无显著差异（8.82% vs 11.94%，X ²=0.379，P=0.538）。

表1 治疗前、后性激素水平对比（±SD）

表1 治疗前、后性激素水平对比（±SD）

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05。

?

表2 治疗前、后FINS、FPG、HOMA-IR对比（±SD）

表2 治疗前、后FINS、FPG、HOMA-IR对比（±SD）

注：与治疗前相比，*P<0.05；与对照组相比，△P<0.05。

?

3 讨论

PCOS患者多伴有高LH、高雄激素、胰岛素抵抗等。多种因素综合作用可导致自然受孕率降低[6]。炔雌醇环丙孕酮片为一种复方制剂[7]，可通过在受体水平竞争性拮抗雄激素，抑制靶细胞合成雄激素，同时可上调血浆中性激素结合球蛋白合成来降低雄激素浓度，可纠正性激素紊乱；但因其无法有效改善胰岛素抵抗，临床疗效欠佳。转变治疗方式以改善胰岛素抵抗是提高临床疗效的关键。

二甲双胍可通过增加周围组织对胰岛素的敏感性增加胰岛素介导的葡萄糖利用，增加脑、血细胞、肠道等非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，有效降低血糖水平；同时可通过抑制雄激素合成降低血液中雄激素含量，缓解雌激素负反馈调节作用；此外可通过抑制胆固醇的生物合成和贮存，抑制LH的过度合成，缓解高LH诱发的下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱，改善卵巢功能，提高自然受孕率[8]。

本研究中，研究组临床有效率显著高于对照组，两组患者不良反应发生率无显著差异，表明二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片应用于PCOS患者可提高临床疗效，且安全性较高。单丽娟[9]研究中，经二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片治疗的患者临床有效率显著高于常规治疗组，二者不良反应发生率无显著差异，与本研究基本一致。

LH、T、FSH、E2均为性激素指标，其中LH含量增高提示卵巢早衰；T可参与维持骨质密度；FSH含量增高提示原发性卵巢衰竭；E2含量偏低提示卵巢功能低下。

本研究中，治疗后研究组LH、T、FSH均显著低于对照组，E2水平、自然受孕率显著高于对照组，表明联合用药可纠正PCOS患者性激素紊乱、提高自然受孕率。炔雌醇环丙孕酮片中的醋酸环丙孕酮可经抗促性腺效应、拮抗性激素受体来抑制雄激素合成，炔雌醇可促进性激素结合球蛋白与雄激素的结合，促进雄激素向雌激素转化，刺激卵泡生长及排卵。增加二甲双胍通过增强胰岛素敏感性抑制胰岛分泌过多的胰岛素，降低高胰岛素刺激的LH的分泌，缓解高LH诱发的下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱[10]，改善卵巢功能，抑制T、FSH的过度分泌，进一步纠正性激素紊乱，提高自然受孕率。

FINS、FPG、HOMA-IR均为胰岛素抵抗指标，其水平越高表明胰岛素抵抗越严重。本研究中，治疗后研究组FINS、FPG、HOMA-IR均显著低于对照组，表明联合用药可可改善PCOS患者胰岛素抵抗。二甲双胍可增加机体对胰岛素的敏感性，抑制胰岛细胞代偿性的分泌活动，从而降低血清胰岛素水平；同时可抑制肠壁细胞对葡萄糖的摄取作用、抑制肝糖原异生作用、加强葡萄糖的氧化代谢，从而降低空腹血糖水平，减轻长期高血糖对胰岛细胞的毒性损伤，改善胰岛素抵抗。

综上，二甲双胍联合炔雌醇环丙孕酮片应用于PCOS患者可通过纠正性激素紊乱、改善胰岛素抵抗来提高临床疗效及自然受孕率。