使用活性炭纤维从中性钼溶液中提取锝的方法研究

宋志浩，张蕴瀚，王 宁，郭宏利，赵海龙，高 翔

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

非裂变方法生产99Mo通常以98Mo和100Mo作为原料，使用反应堆或加速器制备得到。非裂变方法制备的99Mo活度较低(1～10 Ci/g Mo)。若将低比活度99Mo吸附在裂变99Mo-99Tcm发生器的氧化铝柱上，得到的99Tcm洗脱液中99Tcm浓度较低，不能满足药典要求。因此，有必要开发从低比活度99Mo料液中富集99Tcm的工艺。除99Mo的β-衰变得到99Tcm，已经有通过加速器实现100Mo(p,2n)99Tcm核反应制备99Tcm的技术[5]。与低比活度99Mo料液中提取99Tcm面临的问题相似，加速器制备99Tcm也需要从含有大量非放射性Mo的料液中提取99Tcm。

寻找用于钼锝发生器中钼锝分离的高效材料，以提高99Tcm放射性浓度，是获得满足临床用要求的医用99Tcm的一种有效途径。低比活度99Tcm的提取技术可以分为四种[6]：溶剂萃取法，升华法，电化学法，以及柱色层法。柱色层法具有容易实现自动化，稳定可靠的特点，因此成为研究的热点。

现有技术中有使用Dowex-1×8[7]、ABEC树脂[8-9]和活性炭材料[10-11]作为固相吸附材料分离钼和锝的研究。其中，使用Dowex-1×8阴离子交换树脂作为分离钼和锝的固相材料需要使用有机溶剂进行淋洗，才能将锝从固相材料上解吸下来，临床使用存在风险。2018年2月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了以ABEC树脂为钼锝分离材料的新型99Mo-99Tcm发生器RadioGenix[12]。RadioGenix系统使用氢氧化钾溶解Mo，利用高浓度氢氧化钠溶液进行Mo的洗涤，之后使用缓冲溶液或稀释的氢氧化钠溶液进行Tc的洗涤。虽然能够获得较高浓度的高锝[99Tcm]酸钠溶液，但是分离过程中所需溶液种类较多，操作较繁琐。在美国专刊中，使用活性炭材料作为钼和锝的分离材料，其分离过程与ABEC树脂的系统类似，同样使用碱性的氢氧化钠溶液作为初始溶液，之后使用氢氧化钠溶液进行Mo的洗涤[10]，最后通过热的稀碱液淋洗或者电化学方法获得高浓度99Tcm溶液。同样，该分离过程中所需溶液种类较多，操作较繁琐。

活性炭作为一种用途广泛的固相吸附材料，已经有报道其可用于分离钼和铼[13]。在进行钼和铼的分离实验时，pH大于9时，活性炭材料对钼显示负吸附[13]，在pH为8.2时，活性炭对钼仅显示少量吸附。在使用活性炭吸附水中锝的实验结果显示，活性炭表面基团的种类和数量与其对锝的吸附密切相关[14]。因此，选择合适的条件对活性炭材料进行表面改性，存在使其具有在中性条件下吸附锝而不吸附钼的可能性，进而可将其用于从中性钼溶液中提取锝，以克服使用酸性、碱性和有机溶剂提取锝时带来的操作繁琐和可能引入杂质的缺点。

1 实验材料与仪器

1.1 主要仪器

电子天平：MS105，梅特勒托利多；滑轨式微波管式炉：CY-ST1200C-S，长仪微波；全自动γ计数器：PerkinElmer 2470，PerkinElmer；γ计数器：Raytest GABI，Raytest；酸度计：PHS-3E，上海雷磁；活度计：CRC-55tW，CAPINTEC。

1.2 主要试剂

二水合钼酸钠(分析纯，100 g)、高铼酸钾(分析纯，1 g)、浓盐酸(分析纯，500 mL)、氯化钠(分析纯，500 g)：国药集团北京化学试剂公司；活性炭纤维：SY-1000，比表面积为900～1 000 m2/g，南通森友炭纤维有限公司；高锝[99Tcm]酸钠注射液：原子高科股份有限公司；氢氧化钠：药用级，500 g，成都华邑药用辅料制造有限责任公司；灭菌注射用水：药用级，500 mL，石家庄四药有限公司；层析空柱：DE02-E型，5 mL，天演生物；氧化铝柱：80～120目，填充量2 g，原子高科股份有限公司。

2 实验方法

2.1 活性炭纤维处理

为了保证实验结果的准确性，需要清除活性炭纤维(ACF)表面杂质。将活性炭纤维浸入灭菌注射用水中煮沸，沸腾后换水，连续重复清洗。最后将活性炭纤维在烘箱中烘干，装进自封袋中备用。

碱液处理活性炭纤维处理条件为，0.25 mol/L NaOH溶液完全浸没活性炭纤维，室温条件下浸泡，用灭菌注射用水多次浸洗，直至洗涤后水pH在7.0～8.0，洗涤后烘干，装进自封袋中备用。

2.2 活性炭纤维对钼和锝的静态吸附

2.2.1活性炭纤维对高锝酸根的吸附 用NaOH和盐酸配制pH为1、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14的溶液，并用pH计测定其pH。配制浓度为2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。

用上述溶液分别配制0.28 μmol/mL的高铼酸钾溶液，并加入少量高锝[99Tcm]酸钠(20 mCi)作为示踪剂，得到15份待吸附溶液。分别取1 mL待吸附溶液样品，测量其计数率A0。

取活性炭纤维，称定吸附材料约0.1g，质量记为W1，加入到装有吸附材料的注射剂瓶中，加入待吸附溶液各2 mL。在相同温度下吸附12 h，分别取1 mL上清液测定其计数率A1(必要时离心获取上清液)。按照公式(1)计算材料在各吸附体系下的平衡吸附量q。

q=MTc×nRe×(A0-A1)/(A0×W1)

(1)

其中：MTc为99Tcm的摩尔质量，nRe为2 mL待吸附溶液中铼的物质的量，A0，A1和W1的物理含义如上所述。

2.2.2活性炭对钼酸根的吸附 用NaOH和盐酸配制pH为1、3、5、7、8、9、10、11、12、13、14的溶液，并用pH计测定其pH。配制浓度为2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。

用上述pH溶液和NaOH溶液分别配制浓度为6 μmol/mL的钼酸钠溶液，并加入少量钼[99Mo]酸钠(2 mCi)作为示踪剂，得到15份待吸附溶液。取活性炭纤维15份，称定吸附材料质量约0.1 g，记为W2。取2 mL待吸附溶液加入到装有吸附材料的注射剂瓶中，室温下吸附。用γ计数器测定静置的上清溶液及含活性炭纤维溶液，两者计数率分别记为A2和A3(经衰变矫正)。使用公式(2)计算吸附量q。当A3>A2时，说明活性炭纤维对钼酸钠有吸附作用；当A3=A2时，说明活性炭纤维对钼酸钠不产生吸附；当A3

q=MMo×nMo×(A3-A2)/

[(A2+A3)×W2]

(2)

其中：MMo为99Mo的摩尔质量，nMo为2 mL待吸附溶液中钼的物质的量，A2，A3和W2的物理含义如上所述。

2.3 中性钼溶液中提取锝

2.3.1钼锝分离柱(SPE柱)组装 取合适的活性炭纤维填充至层析空柱，使用注射用水推注，进行活性炭纤维的冲洗，直至洗脱液呈中性。

2.3.2模拟Mo-Tc溶液的配制 取10 mL灭菌注射用水、5.85 g氯化钠和2.42 g二水合钼酸钠配制成中性钼溶液，向其中加入少量(<0.1 mL)的99Mo-99Tcm平衡溶液，模拟中子俘获技术制备的99Mo溶液或加速器制备99Tcm的溶液中钼[99Mo]的浓度(<0.2 Ci/g Mo)，用于99Tcm的提取实验。

使用自制的两柱反式钼锝发生器装置，按照以下程序进行99Tcm的提取实验(图1)。1)99Tcm吸附工艺过程。注射泵抽取Mo-Tc料液，将其泵送到钼锝色层分离柱，最后回流到Mo-Tc料液罐；2)Mo洗涤工艺过程。注射泵抽1 mol/L NaCl溶液，泵送到钼锝色层分离柱，废液被废液罐收集；注射泵抽取空气吹赶钼锝色层分离柱和管路中的1 mol/L NaCl溶液；3)99Tcm淋洗、被酸性氧化铝柱吸附。注射泵分别抽取灭菌注射用水、空气，并将其泵送过钼锝色层分离柱、酸性氧化铝柱，最后被废液罐收集；4)淋洗酸性氧化铝柱得到高锝[99Tcm]酸钠注射液。注射泵抽取0.9%氯化钠注射液和空气，泵送过酸性氧化铝柱，最后通过三通阀的选择，淋洗液被高锝[99Tcm]酸钠注射液瓶收集。

①——99Tcm吸附；②——Mo洗涤；③——99Tcm淋洗和被酸性氧化铝柱吸附；④——淋洗酸性氧化铝柱得到高锝[99Tcm]酸钠注射液

2.4 高锝[99Tcm]酸钠淋洗液的质控分析

按照2020版《中国药典》“高锝[99Tcm]酸钠注射液”项下的要求，对利用NaOH溶液改性后的活性炭纤维提取得到的高锝[99Tcm]酸钠淋洗液进行检测，并利用该淋洗液对注射用亚锡亚甲基二膦酸盐(MDP药盒)和注射用亚锡甲氧异腈(MIBI药盒)进行标记。

3 结果与讨论

3.1 活性炭纤维对钼和锝的静态吸附

3.1.1活性炭纤维对高锝酸根的静态吸附 阳国桂等[11]曾进行了活性炭纤维在不同酸度溶液中对高锝酸根离子的吸附性能研究。与文献[11]比较，经过NaOH溶液改性后的活性炭纤维对99Tcm的静态吸附能力没有显著变化(图2)。

图2 改性后的活性炭纤维对99Tcm的静态吸附性能与OH-离子浓度的关系

在考察范围内，改性后的活性炭纤维对99Tcm的吸附低点是在pH=5的溶液中，吸附能力为2.67 mg/g。99Tcm的比活度以5.255×106Ci/g计，2.67 mg99Tcm合计约14 000 Ci，而普通99Mo-99Tcm发生器中装载的99Tcm一般不超过4 Ci，这说明改性后的活性炭纤维对99Tcm的静态吸附能力可以满足发生器需要。

3.1.2活性炭纤维对钼酸根的静态吸附 在之前的报道中，活性炭纤维在不同酸度的溶液中对钼酸根有一定的吸附能力[11]，但是，重新进行的NaOH溶液改性/未改性活性炭纤维对钼酸钠的静态吸附实验得到了不同的结果，如图3所示。在pH大于5的溶液中，吸附数值为负，根据公式(2)，吸附数值为负值说明A39时，用EDTA法分析钼，得到了相似的负吸附结果。远离活性炭的溶液部分的钼含量较高，可能是由于在一定条件下，静电作用使得活性碳纤维对钼酸钠显示出了排斥。

图3 改性/未改性活性炭纤维对99Mo的静态吸附性能与OH-离子浓度的关系

已知活性炭纤维对高锝酸根具有快速吸附作用[11]，综合活性炭纤维对高锝酸根和钼酸根的静态吸附实验结果，在pH大于5的溶液中，活性炭纤维快速吸附高锝酸根，而不吸附钼酸根。利用这一性质，可能实现在含有大量钼酸根的中性溶液中特异性提取高锝酸根，后续实验验证了该可能性。

3.2 活性炭纤维用于中性钼溶液中提取锝

按2.3节的步骤分离完成后，对高锝[99Tcm]酸钠注射液活度进行校正。校正时间定为产品活度测量时间与料液活度测量时间之差，收率按照校正后产品活度(99Tcm)与加入料液活度百分比计算。结果列于表1。

表1 活性炭纤维预处理方式对两柱发生器装置99Tcm提取的影响

在增大活度的实验中，继续考察改性后的活性炭纤维在中性钼溶液中提取锝的应用，结果列于表2。实验进行了3次约26 mCi的平行实验，但是受限于99Mo料液来源与实验室辐射防护水平限制，仅进行了1次最高活度为130 mCi衰变平衡的99Mo-99Tcm料液的验证实验。由表2结果可知，NaOH溶液改性过的活性炭纤维在提取中性钼溶液中的99Tcm时，99Tcm收率可保持在90%以上。

表2 中等活度实验结果

3.3 高锝[99Tcm]酸钠淋洗液质控分析

利用2.3节锝提取流程，提取99Mo活度约100 mCi的非平衡99Mo-99Tcm料液中的99Tcm(重复利用表2中实验4的99Mo料液，为配合质控分析，未等衰变平衡即进行实验)，最终得到活度为59.6 mCi，体积为6 mL的高锝[99Tcm]酸钠淋洗液。对所得淋洗液依照药典标准进行检验，结果列于表3。由表3可知，所得高锝[99Tcm]酸钠淋洗液符合药典对高锝[99Tcm]酸钠注射液的要求。

表3 高锝[99Tcm]酸钠淋洗液分析结果及与药典要求的比较

按照药典标准，使用上述高锝[99Tcm]酸钠淋洗液对MDP药盒和MIBI药盒进行标记并质控分析，99Tcm-MDP使用色谱纸为Whatman-1，展开剂分别为85%甲醇和0.9%氯化钠注射液；99Tcm-MIBI色谱纸为聚酰胺-6，展开剂为乙腈，实验结果列于表4。实验结果表明，MDP与MIBI标记物放化纯度均符合《中国药典》要求。

表4 高锝[99Tcm]酸钠淋洗液对MDP和MIBI的标记结果

4 讨论

传统裂变99Mo-99Tcm发生器的结构适用于高比活度99Mo溶液中提取99Tcm。该类结构的吸附柱吸附长半衰期母核素，而不吸附短半衰期的子核素。

Horwitz等[15]提出多柱选择性反式发生器(multicolumn selectivity inversion generator, MSIG)结构最初是为了分离212Bi和90Y等核素，该类结构的吸附柱吸附短半衰期的子核素，而不吸附母核素。加拿大在使用加速器利用100Mo(p,2n)99Tcm反应进行99Tcm生产时，就使用了该结构，并在两柱中间增加一个离子交换柱进行淋洗液中和。目前将MSIG结构商业化的是NorthStar公司的RadioGenix，该系统也是从低比活度99Mo溶液中提取99Tcm。

将RadioGenix目前用于99Mo-99Tcm分离的流程用试剂、材料和时间等与本研究活性炭纤维系统进行对比，结果列于表5。由表5可知，与RadioGenix系统的分离过程相比，本研究所用活性炭纤维系统使用廉价易得的活性炭纤维取代了价格高昂的ABEC树脂；使用1 mol/L氯化钠溶液作为99Mo料液载体，避免了KOH、H2O2和乙酸钠等可能对高锝[99Tcm]酸钠注射液引入杂质的试剂的使用；洗脱液为中性溶液使得后续过程中不必进行溶液酸度调节。此外，在99Mo-99Tcm分离时间上，本研究所用活性炭纤维系统也有明显缩短。

表5 RadioGenix与活性炭纤维系统的比较

5 结论

活性炭纤维可以用作从低比活度(<0.2 Ci/g Mo)中性99Mo溶液中提取99Tcm的分离材料，按照既定流程得到的高锝[99Tcm]酸钠淋洗液符合《中国药典》要求，该淋洗液对MDP药盒和MIBI药盒的标记物的放化纯度符合2020年版《中国药典》要求。对比FDA批准的RadioGenix系统，使用活性炭纤维的两柱选择性反式发生器，具有固相分离材料价格低廉易得，所得锝洗脱液为中性溶液，在制备锝[99Tcm]放射性药物的后续过程中不必进行溶液酸度调节的优点。