基于活性碳纤维的三柱反式选择型99Mo-99Tcm发生器

张蕴瀚，宋志浩，王 宁，郭宏利，赵海龙，高 翔

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

99Tcm是目前核医学最广泛使用的放射性同位素之一。全球每年临床诊断数达3 000万～4 000万人次[1]。由于世界上一些反应堆的退役、靶件转换、停堆检修等原因，裂变99Mo供应曾一度出现供应“危机”。目前世界范围内医用锝供应链仍很脆弱[2]，欧洲是99Mo的重要产地，澳大利亚、美国等相继在本土建设99Mo生产设施，以保证稳定的医用99Mo供应。替代裂变法生产钼的技术包括加速器制备钼，替代铀裂变的工艺和新的放射化学分离技术等也在开发中[3]。除美国NorthStar的RadioGenix®发生器系统在2018年获得FDA批准外，其他替代技术尚未证明其有效性和经济性。

目前，我国的裂变99Mo完全依赖进口。为了应对未来可能出现的99Mo供应危机，原子高科股份有限公司于2015年开展从非裂变产99Mo(低比活度)模拟液中提取99Tcm的研究工作[4]。在借鉴RadioGenix®系统的基础上，在国内率先研制出基于非裂变产99Mo的99Mo-99Tcm分离原型装置并建立工艺。目前国内还有中核高通也开展此类工作。

目前，从非裂变产物99Mo中提取99Tcm的技术主要有四种：溶剂萃取法、升华法、电化学法、色层法[5]。溶剂萃取是最常用的从低比活度99Mo中分离提取99Tcm的方法[6]，基于甲基乙基酮(MEK)的发生器已被广泛研究，双水相萃取系统分离钼和铼也有一定研究[7]。升华法可分为高温升华(>800 ℃)、中温升华(500～750 ℃)和低温升华(380～450 ℃)三种[8]，并有商业化应用[9]，但工艺较复杂需要二次纯化。电化学法研究较少，技术成熟度低[10]。以上三种技术因有机溶剂残留、自动化难度高、工艺复杂和可靠性问题尚未得到广泛应用。色层法具有性能稳定可靠，易于实现自动化操作等优点，是目前较优的技术路线。

在多柱选择性反向发生器(multicolumn selectivity inversion generator, MSIG)中，含有99Mo/99Tcm的料液存放在储存容器中，而不是将99Mo吸附在发生器色层柱中，降低了发生器的辐射损伤，也便于获得较高浓度的高锝[99Tcm]酸钠溶液。RadioGenix®系统为多柱选择性反向发生器(MSIG)结构，利用钼锝色层分离材料经过多柱分离纯化，最终获得符合质量标准的高锝[99Tcm]酸钠注射液[11]。活性碳纤维(activated carbon fiber, ACF)是性能优良的钼锝色层分离材料，可用于制备非裂变的99Mo/99Tcm多柱选择性反向发生器[12]。

本研究提供一种基于ACF和全自动非裂变99Mo-99Tcm发生器装置的三柱99Mo-99Tcm分离工艺研究，并用该装置分离纯化获得的高锝[99Tcm]酸钠注射液进行MIBI、MDP药盒标记。

1 试剂及仪器

1.1 活性炭材料

使用的活性炭材料中，ACF-0、ACF-1、ACF-2、ACF-3、ACF-4为碱液改性(NaOH溶液浓度分别为0.05、0.10、0.25、0.50、1.00 mol/L)，ACF-5、ACF-6、ACF-7为微波改性(温度分别为400、600、800 ℃)。

1.2 仪器设备

电子天平：MS105，梅特勒托利多；滑轨式微波管式炉：CY-ST1200C-S长仪微波；全自动γ计数器：PerkinElmer 2470，PerkinElmer公司；活度计：CRC-55tW，CAPINTEC公司；非裂变99Mo-99Tcm发生器装置：原子高科股份有限公司；移液器：赛多利斯公司。

1.3 试剂与材料

强酸性阳离子交换树脂：IR120，H型；Macklin活性炭纤维：南通森友炭纤维有限公司；钼[99Mo]酸钠、高锝[99Tcm]酸钠注射液：原子高科股份有限公司；灭菌注射用水：药用级，石家庄四药有限公司；二水合钼酸钠、高铼酸钾、盐酸、丙酮、甲醇、乙腈、氯化钠、氢氧化钠：分析纯，国药集团北京化学试剂公司。

ACF柱(ACF色层分离柱)：手动装填，装填ACF质量约0.5 g；强阳离子交换(strong cation exchange, SCX)柱：使用IR120 H+型阳离子交换树脂手动装填，柱体积10 mL；酸性氧化铝柱：氧化铝颗粒125～150 μm，填充量2 g，原子高科股份有限公司。

2 实验方法

2.1 分离原理

2.2 99Mo-99Tcm分离工艺程序

图1 分离工艺程序示意图

2.3 99Mo-99Tcm模拟液中锝[99Tcm]含量计算

根据Mo-Tc模拟液平衡体中99Mo和99Tcm量的关系，计算Mo-Tc模拟液中99Tcm的含量。高锝[99Tcm]酸钠注射液的活度和Mo-Tc模拟液中99Tcm的活度之比，即为分离流程对99Tcm的产率。

在Mo-Tc模拟液中，母体核素99Mo和子体99Tcm存在一个衰变平衡，子体核素99Tcm的活度可用公式(1)表示。

(1)

(2)

2.4 99Mo-99Tcm模拟液配制

高铼酸根离子与高锝酸根离子的化学性质非常相近，常用高铼酸根离子模拟高锝酸根离子。本研究采用高铼酸钾、钼酸钠作为载体，钼[99Mo]酸钠溶液作为示踪剂开展相关实验。本研究工作以热中子活化法制备的99Mo作为99Mo-99Tcm色层分离的对象，并按照其成分配制模拟溶液。99Mo来源为钼[99Mo]酸钠溶液中的裂变产物99Mo。用氧化钼和氢氧化钠反应配制模拟溶液：MoO3+2NaOH=Na2MoO4+H2O。该模拟溶液中氢氧化钠浓度为3 mol/L，钼酸钠浓度为1 mol/L，高铼酸钾浓度为2.44 mg/L(相当于含锝[99Tcm]浓度为835 μg/L，99Tcm放射性浓度为4.4 Ci/mL)，并加入适量高锝[99Tcm]酸钠注射液作为示踪剂。

2.5 三柱分离系统

第一个柱子(ACF柱)是固相萃取柱，用于选择性吸附高锝[99Tcm]酸根离子，高锝[99Tcm]酸根离子可用合适的溶剂淋洗下来。第二个柱子(SCX柱)是强酸性阳离子交换柱，用于中和上一步淋洗液的碱性。第三个柱子(Al柱)是酸性氧化铝柱，用于吸附上一步的偏酸性高锝[99Tcm]酸根离子和Mo，并可用0.9% NaCl溶液将高锝[99Tcm]酸根离子淋洗下来，得到高锝[99Tcm]酸钠注射液。

①吸附；②——Mo洗涤；③淋洗、中和、酸性氧化铝柱吸附；④——淋洗酸性氧化铝柱

2.6 ACF对钼酸根静态吸附

用NaOH和盐酸配制pH从1～14的溶液，并用pH计测定其pH。配制浓度为2、3、4、5 mol/L的NaOH溶液。用上述pH溶液和NaOH溶液分别配制浓度为6 μmol/mL的钼酸钠溶液，并加入微居级钼[99Mo]酸钠溶液作为示踪剂，得到15份待吸附溶液。

(3)

2.7 ACF评价

按2.4节中所述方法配制模拟液于西林瓶中。并加入微居级钼锝平衡的钼[99Mo]酸钠溶液作为示踪剂，用活度计测量模拟液的活度并记录时间。使用分离装置进行全自动分离，分离流程完成后，测定模拟液、分离柱和产品活度。

其中ACF柱填充量约0.5 g[13]。在实验条件下，ACF对99Tcm的吸附能力大于2.67 mg/g。99Tcm的比活度以5.255×106Ci/g计，0.5 g ACF填充量可以吸附约7 000 Ci，而裂变99Mo-99Tcm发生器中装载的99Tcm一般不超过4 Ci，表明ACF对99Tcm的静态吸附能力可以满足发生器需要。

2.8 工艺流程

1)99Mo-99Tcm模拟液配制。按2.4节中所述方法配制模拟液，并加入钼锝平衡的钼[99Mo]酸钠溶液约30 mCi，用活度计测量模拟液的活度并记录时间。

2)分离实验。卡套管路内外在使用前用无菌注射用水清洗，产品瓶前加装0.22 μm针头滤器。按照三柱系统安装分离装置卡套、管路等组件，执行全自动三柱分离工艺流程，得到高锝[99Tcm]酸钠注射液，测定其活度。

3)标记率测定。按照药典质量标准，对得到的高锝[99Tcm]酸钠注射液进行放化纯度检测，并标记MDP、MIBI药盒，测量药盒的标记率。

3 结果与讨论

3.1 ACF对钼酸根静态吸附

ACF对钼酸根静态吸附实验结果示于图3，ACF对钼酸根离子的吸附随着OH-离子浓度的增加而显著减小。在NaOH浓度大于1 mol/L的时候，对钼酸根离子存在吸附极低值。这与钼酸根离子在水溶液中的聚合性质相符。随pH升高，钼酸钠的同多酸盐转化为钼酸钠，分子变小，材料对其吸附能力降低。因此，ACF能在NaOH浓度≥1 mol/L的体系中分离钼锝。

3.2 ACF评价

完成分离工艺后，使用活度计测量模拟液和产品(高锝[99Tcm]酸钠溶液)活度。收率为衰减校正后产品活度与模拟液活度的比值，结果列于表1。

由表1结果可知，在碱液改性材料(ACF-0、ACF-1、ACF-2、ACF-3、ACF-4)中，随着改性所用NaOH溶液浓度的提高，模拟液剩余活度整体呈增长趋势，可能原因为碱液改性ACF对模拟液中放射性99Mo、99Tcm的整体吸附能力下降。在微波改性材料(ACF-5、ACF-6、ACF-7)中，随ACF微波改性温度增高，模拟液剩余活度下降，可能原因为ACF对模拟液中放射性99Mo、99Tcm的整体吸附能力明显增强。

表1 ACF材料三柱分离实验结果

综合考虑吸附、洗脱及收率，确定使用ACF-0作为三柱分离系统的分离材料，微居级示踪实验显示收率为79%。

3.3 工艺实验

分离工艺实验结果列于表2。实验结果表明，所得高锝[99Tcm]酸钠注射液为中性，产品收率为78%，处理时间92 min。设备运行状态良好，使用过程中卡套管路、设备未出现漏液、阀门旋转不准确等问题。但在产品收率和处理时间等方面仍有提升空间。

表2 三柱系统分离实验结果

3.4 高锝[99Tcm]酸钠注射液放化纯度和MDP、MIBI药盒标记

高锝[99Tcm]酸钠注射液放化纯度检测和MDP、MIBI药盒标记按2020版《中国药典》要求进行。

药典质量标准与检验结果列于表3，结果表明，实验所得高锝[99Tcm]酸钠淋洗液符合药典对高锝[99Tcm]酸钠注射液放化纯度的要求。

表3 高锝[99Tcm]酸钠注射液放化纯度和标记结果

使用上述高锝[99Tcm]酸钠注射液对MDP、MIBI药盒进行标记和质控分析，99Tcm-MDP展开剂分别为85%甲醇和0.9%氯化钠注射液，99Tcm-MIBI展开剂为乙腈，iTLC检测结果示于图4～5。实验结果表明，MDP、MIBI标记物放化纯度均符合《中国药典》要求。

图4 高锝[99Tcm]酸钠注射液标记MDP药盒(展开剂为85%甲醇(a)、0.9%氯化钠(b)展开iTLC结果)

4 结论

非裂变99Mo-99Tcm发生器三柱分离装置对99Mo-99Tcm模拟液中99Tcm收率可达78%。得到的高锝[99Tcm]酸钠注射液放化纯度，对MIBI、MDP药盒标记率均符合《中国药典》要求。非裂变99Mo-99Tcm分离原型装置及三柱分离工艺可满足低比活度非裂变99Mo的分离需求，为应对我国未来可能遇到的裂变99Mo供应危机提供了技术储备。

图5 高锝[99Tcm]酸钠注射液标记MIBI药盒(展开剂为乙腈展开iTLC结果)