miR⁃873 表达水平与食管癌患者预后的相关性研究

张沛荣 梁宇强 黄健宏 梁清

食管癌已经成为全球范围内发病率增长速度最快的恶性肿瘤之一，男性发病率高于女性且中老年人为其主要发病人群［1］。由于食管癌发病早期缺乏特异性症状表现，容易被患者忽视，随着病程时间的延长病灶体积不断增加且肿瘤细胞发生浸润迁移，使其预后随之下降［2］。手术为目前临床治疗食管癌的主要手段，但术后患者复发转移的风险较高，所以预测患者术后是否存在复发转移风险成为当务之急。微小RNA（microRNA，miR⁃NA）在细胞分化、增殖、凋亡等进程中发挥着重要的调控作用［3］。近些年来与食管癌有关的miRNA包括miR-122［4］、miR-9［5］。miR-873 为肿瘤细胞抑制分子，但目前很少有该指标与食管癌患者预后相关性的报道，故本次研究围绕miR-873 表达水平与食管癌患者预后的相关性展开探讨，内容如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 在医学伦理委员会审批同意后选取茂名市人民医院2018 年4 月-2019 年4 月行手术治疗的36 例食管癌患者为研究对象，依据患者预后分为转移复发组10 例、无转移复发组26例。转移复发组中男7 例、女3 例；年龄25 岁-64岁，平均年龄（44.50±19.50）岁；病程时间1.5 年-5年，平均病程时间（3.25±1.75）年；肿瘤直径：3.5 cm-7.5 cm，平均肿瘤直径（5.50±2.50）cm；静脉侵犯：5 例；Edmondson 病理分级：Ⅰ级和Ⅱ级4 例、Ⅲ级和Ⅳ级6 例。无转移复发组中男18 例、女8例；年龄25 岁-65 岁，平均年龄（45.00±20.00）岁；病程时间2 年-5 年，平均病程时间（3.50±1.50）年；肿瘤直径：3.5 cm-8.0 cm，平均肿瘤直径（5.75±2.25）cm；静脉侵犯：7 例；Edmondson 病理分级：Ⅰ级和Ⅱ级19 例、Ⅲ级和Ⅳ级7 例。纳入标准：（1）诊疗原则符合《食管癌诊疗规范（2018 年版）》［6］；（2）均行手术治疗且资料完整者；（3）术前均未接受过放化疗治疗。排除标准：（1）出院后失联者；（2）术前预期生存周期小于3 个月者；（3）合并其他终末期恶性肿瘤者。两组食管癌患者性别、年龄、病程时间、肿瘤直径相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），均衡性好。

1.2 方法 （1）治疗方法所有食管癌患者均接受根治性切除手术治疗，术后根据患者病理类型及分期给予相应辅助治疗（化疗、放疗、靶向药物治疗）。（2）miR-873 表达水平检测方法于术前、术后1 年采集两组食管癌患者空腹静脉血3 ml，利用上海儒安生物科技有限公司生产的RNAsimple 总RNA 提取试剂盒对miR-873 进行提取，采用赛默飞世尔科技公司生产的Applied Biosystems 实时荧光定量PCR 系统对其表达水平进行测定。以U6 作为内参，miR-873 表达水平的Ct 值利用2-△△Ct法分析，重复测定3 次并取均值作为最终测定结果。

1.3 观察指标 选取miR-873 表达水平为观察指标。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0 统计软件对数据进行处理，计量资料采用（x ± s）表示，组间以独立t 检验，组内以配对t 检验，miR-873 表达水平与食管癌患者预后的相关性以Spearman 相关性分析法检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组术前、术后1 年miR-873 表达水平比较 见表1。

表1 两组术前、术后1 年miR⁃873 表达水平比较（x ± s）

2.2 miR-873 表达水平与食管癌患者预后的相关性 Spearman 相关性分析结果提示：miR-873 表达水平与食管癌患者预后呈正相关性（P＜0.05）。

3 讨 论

我国已经成为全球范围内食管癌高发国家之一，早发现、早治疗对于改善患者预后具有重要意义。然而，目前绝大多数的食管癌患者一经诊断就已经处于中晚期，丧失了最佳手术治疗时机，使其预后大幅降低。即便是接受以手术为主、放化疗或者是靶向治疗的辅助治疗，但患者仍存在着较高复发转移风险，所以预测食管癌患者预后具有重要意义。miRNA 是目前已知的具有高度保守的核糖核酸，在转录之后能够与靶标基因MRNA区末端非编码区序列特异性结合，实现抑制靶标基因转录、翻译、降解的目的［7］。目前研究指出，miRNA 在多种恶性肿瘤组织中均存在着异常表达情形，故通过对miRNA 表达水平进行测定有助于预测肿瘤患者预后［8］。miR-873 为近期新发现的miRNA，属于肿瘤细胞抑制分子之一，正常生理状态下以高表达呈现，抑制肿瘤细胞的浸润和迁移。此前发表的文章证实，肿瘤组织中的miR-873 表达水平显著低于肿瘤旁正常组织，并且表达水平的高低与Edmondson 病理分级、有无静脉侵犯有关，Cox 比例风险回归分析结果提示：miR-873 表达水平能够用于食管癌患者术后预后的预测，其相对风险为0.328（0.236-0.497）［9］。本次研究在对比不同预后的食管癌患者miR-873 表达水平后发现，两组术后1 年miR-873 表达水平均较术前显著提升，但无转移复发组显著高于转移复发组，据此提示miR-873 表达水平与食管癌患者预后存在着密切的关联性。Spearman 相关性分析结果提示：miR-873 表达水平与食管癌患者预后呈正相关性，即：miR-873 表达水平越高，食管癌患者预后越好。之所以得出该论断，本次研究总结原因如下：miR-873 参与到多种肿瘤生物学行为的调控进程之中，食管癌作为常见恶性肿瘤类型，浸润、迁移机制与其他恶性肿瘤存在着高度相似性。食管癌患者术后肿瘤细胞转移既取决于能够促进其转移的基因的激活，又与发挥抑制作用的基因的失活有关［10］。一般情况下二者之间维持着动态平衡关系。由于食管癌患者普遍处于中晚期，此时肿瘤细胞已经不仅仅局限于病灶处，而是通过对周围正常器官组织的浸润、随着血液循环以及淋巴循环发生近端以及远端转移。虽然手术能够完整切除病灶，但却并不能够彻底杀灭散在的肿瘤细胞。术后辅助靶向治疗及放化疗治疗能够最大程度上杀灭机体中散在的肿瘤细胞，却也不可避免的损伤正常细胞以及机体免疫功能［11］。免疫功能的重建往往需要较长的时间，在此过程中抑制肿瘤细胞浸润、迁移的基因普遍处于受抑制状态，而促进肿瘤细胞迁移的基因却被激活，由此导致二者之间原有平衡关系被打破［12］。在本次研究中转移复发组术后1 年miR-873 表达水平明显较无转移复发组更低，即：部分miR-873 用于抑制肿瘤细胞的浸润、转移而被消耗。由此也提示，在维持食管癌患者机体内在环境不变的前提下提高miR-873 表达水平对于遏制复发而言具有较大的意义。

综上所述，miR-873 表达水平越高，食管癌患者预后越好，通过对其表达水平测定有助于评估患者预后。