多发性骨髓瘤细胞分子遗传学为基础的预后分层与个体化治疗进展

肖红

（湖南省湘潭市第一人民医院血液科，湖南 湘潭 411101）

多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤疾病，主要是骨髓内浆细胞存在克隆性增生现象，而且分泌单克隆球蛋白[1]。近年来，临床治疗多发性骨髓瘤效果越来越显著，但因每例患者间存在明显特异性，使得治疗效果、生存期具有明显差别。合理评估患者预后，实施针对性个体化治疗，对于多发性骨髓瘤的预后具有重要意义[2]。细胞遗传学异常在MM 患者中发生率高，具有独立的预后价值[3-4]。本文综述了多发性骨髓瘤细胞分子遗传学为基础的预后分层与治疗策略，现报道如下。

1 遗传学因素

近年来，在遗传学改变基础上实施预后分层是一大进展。绝大多数多发性骨髓瘤患者会出现细胞遗传学改变，所以了解细胞分子遗传学异常对于预后具有重要意义。

1.1 染色体倍体异常 绝大部分多发性骨髓瘤患者出现染色体异常，主要遗传学异常包括非超二倍体、超二倍体异常。在一般多发性骨髓瘤患者中会出现非超二倍体，往往合并出现IgH基因易位、染色体缺失，而13、14、16、22号染色体缺失比较常见；超二倍体主要以奇数染色体的三体多见，如3、5、7、9、15、19、21号染色体，与良好的预后相关[5],一般仅有10%患者会出现IgH 基因易位情况。男性群体、老年患者中，超二倍体出现几率较高，一般认为与MM骨病具有一定关系[6]。

1.2 IgH 基因相关易位 与IgH 基因易位具有明显关系的染色体位点，具体30多处，临床中比较常见的重现性易位主要为：t（11；14）（q13；q32）、t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）、t（14；20）（q32；q11）、t（6；14）（p21；q32）。t（11；14）（q13；q32）往往出现淋巴样浆细胞含量明显增加的情况，超过90%的IgM 型多发性骨髓瘤患者发生此类易位，能够有效鉴别华氏巨球蛋白血症；t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）在IgA 型多发性骨髓瘤中比较多见，属于高危遗传学标志，往往预后不良，通常采用硼替佐米化疗，或采用ASCT可使之逆转；其余两类在临床中比较少见[7]。

1.3 17p13 缺失 17p13 缺失是一种继发性细胞遗传学发生异常的表现，而且随着疾病进一步发展，此现象具有越来越高的检出率。当患者出现17p13缺失情况时，更容易受到疾病侵袭，而且容易出现高钙血症，患者肾功能受损情况更为严重，具有更短的生存期，采用硼替佐米进行治疗时，效果并不理想。来那度胺、地塞米松、蛋白酶体抑制剂对于17p13缺失具有一定效果，但还需进一步研究。

1.4 1q21 扩增 1q21 扩增在多发性骨髓瘤患者中比较多见，此类患者在进行治疗时，与未发生1q21 扩增的患者比较，效果明显降低。1q21扩增属于一种中危遗传学异常，而且作为预后评估的常规项目进行使用。

1.5 13q 缺失和13 号染色体单体 在多发性骨髓瘤患者中，接近一半会出现del（13）情况，也就是13q 缺失与13 号染色体单体。目前临床认为，del（13）对于预后无显著意义，其影响因素主要是合并出现的t（4；14）、del（17p）等高危遗传学异常。del（13q）可影响预后，通常认为会对细胞高增殖活性产生影响，与13q14的抑癌基因RB-1具有一定关系。

2 预后分层

基于细胞分子遗传学，对多发性骨髓瘤进行预后分层具有重要作用。因硼替佐米在较高程度上可治疗（4；14）易位，所以通过FISH检测，当（4；14）易位显示阳性时，患者由最初的高危组下降至中危组，可使得多发性骨髓瘤患者得到个体化治疗。2011 年国际骨髓瘤工作组认为，通过ISS 分期、细胞遗传学的联合使用对高危多发性骨髓瘤进行定义，包括17p-、（14；16）易位、（4；14）易位、-13/13q-、ISSⅡ期及Ⅲ期。临床中，对多发性骨髓瘤进行预后分层时，ISS 分期、FISH、GEP 分层具有重要影响。例如FISH 检测（4；14）易位、17p-、ISS 在对骨髓瘤患者进行预后分层时，对无进展生存期、总生存期具有一定预测价值。对老年多发性骨髓瘤患者进行预后评分时，ISS 分期、日常活动能力（ADL）量表、日常生活活动（IADL）量表、染色体异常、并发症等具有重要影响，对无进展生存期、总生存期具有一定预测价值。目前临床认为，ISS、CA、LDH 在新诊断骨髓瘤患者中具有较高的预后价值。R-ISS分期对患者总生存期具有一定评估价值，而且对于移植、非移植患者均具有预后评估价值。由于大多数研究中，多发性骨髓瘤患者属于低危患者，容易导致统计数据出现选择偏倚，而且FISH、LDH未进行合理校准，容易导致预后评估出现一定差异，而且宿主因素也会对预后产生影响[8]，还需进一步将其纳入体系进行研究。

3 治疗策略

3.1 初诊 多发性骨髓瘤患者按照细胞分子遗传学异常对治疗时机进行确定，此模式目前还不成熟，将初诊患者予以危险分层，主要是为完成预后评估，当患者出现MGUS冒烟型骨髓瘤时，采用FISH检测发现17p-，此时并不意味需要马上治疗，确定治疗时机与患者临床症状具有相关性，包括高钙血症、肾功能损害、骨损害等，对细胞分子遗传学进行标记，对治疗决策制定具有促进作用。高危患者在实施自体造血干细胞移植后，生存期一般在2～3 年，对患者进行治疗时，通常选取抗肿瘤活性较高的药物联合，例如硼替佐米、雷那多胺、地塞米松（VRD）治疗方案。然后才有造血干细胞移植与/或硼替佐米治疗方案进行有效维持。中危患者通常首先采用硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCD）治疗方案进行诱导，之后采用硼替佐米相关方案，通常需要维持2 年以上。中危患者若无法进行移植，一般采用VCD方案持续治疗1年，再采用低剂量硼替佐米方案进行2 年维持治疗。标危患者一般生存期在7～8 年，如可移植，通常采用硼替佐米、低剂量地塞米松（Vd）治疗方案，也可采用硼替佐米相关方案联合自体干细胞移植，然后采用雷那多胺进行维持治疗，将移植时机进行延期，患者生存未受到影响，因此，患者在Rd 方案耐受性高的情况下，可于第1次复发时进行移植。若标危患者并不适合移植，可采用Rd初始方案[9]。

3.2 复发难治多发性骨髓瘤患者 复发难治多发性骨髓瘤患者往往伴有高危或不良分子遗传学标志，一些新药是否会影响遗传学异常，目前还无确切定论，因此，对于复发患者如何治疗，还未制定统一标准[10-12]。如复发患者存在相对惰性，一般可采用雷那多胺、硼替佐米或烷化剂联合低剂量类固醇激素。若存在侵袭性病程，往往需联合应用多种活性药物，一般患者病情达到平台期，应尽可能不再继续治疗，可预防药物毒性[13]。第3 代免疫调节药物pomalidomide、第2 代蛋白酶体抑制剂carfilzomib在临床中发挥一定作用，一些新型靶向药物，包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI），抗CSl单克隆抗体（elotuzumab）,抗CD38单克隆抗体（daratumumab）等，对于复发难治多发性骨髓瘤均取得一定的效果[14]。有研究显示B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗难治复发多发性骨髓瘤有较好的治疗效果，或许可成为难治复发多发性骨髓瘤的有效治疗方法[15]。

4 总结

采用FISH、GEP、SNP等方法，对多发性骨髓瘤诊断、预后评估具有重要作用，而且使多发性骨髓瘤预后分层系统逐步完善。因为靶向新药越来越多的出现，使新药对高危遗传学因素造成的影响能够得到有效评估，对于构建多发性骨髓瘤细胞分子遗传学为基础的预后分层和治疗策略框架具有明显促进作用，可使遗传学亚组患者实施针对性治疗。目前在临床中依然有很多问题需要解决，例如还存在一些未得到识别的遗传学指标，一些新药的影响也未得到确定，尤其对复发难治多发性骨髓瘤的治疗，需要特别关注。