乳腺癌放射治疗研究进展*

李学波 孙 瑶 于秀丽 陈湘磊 王建伟

1.潍坊医学院附属潍坊市益都中心医院放疗科，山东 青州 262500；2. 潍坊医学院附属潍坊市益都中心医院血液科，山东 青州 262500;3. 潍坊医学院附属潍坊市益都中心医院质控部，山东 青州 262500

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[1-6]。近年来，由于外科手术技术、全身性治疗进展，以及对疾病生物学行为的深入了解，治疗效果得到了明显改善[7-9]。此外，放射肿瘤学领域也有长足进展[10, 11]。本文将综述放射治疗在乳腺癌中的进展。一方面是关于局部淋巴结放射的新方法，特别是当涉及腋窝淋巴结放射时。二是关于部分乳房放疗的作用，以及哪些患者将从部分乳房放疗中受益问题的答案。

1 区域淋巴结照射的作用

1.1内乳淋巴结照射 数十年来，区域淋巴结照射(RNI)在乳腺癌中的作用一直是备受争论的话题[12]。乳房切除术后放疗(PMRT)是指在局部乳房切除和腋窝淋巴结清扫(ALND)后进行辅助放射治疗。PMRT范围通常包括胸壁、锁骨上淋巴结以及内部乳腺淋巴结(IMN)的治疗。尤其是，IMN的治疗仍然是一个有争议的问题，因为它通常会导致心脏和肺部更高的剂量，这已被证明会增加非乳腺癌死亡的风险[13]。2015年，发表了两项大型随机试验和一项前瞻性观察性研究，这些研究重新定义了RNI在高风险淋巴结阴性和小体积淋巴结阳性患者中的作用。但是，由于试验中分析的亚组不一致，医生无法评估哪些患者具有RNI的最大益处。早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)对2018年12月的14项试验约13,500名患者的数据进行了荟萃分析[14]。在胸壁或胸部放疗中增加RNI可以改善任何复发率(-2.9%)和乳腺癌死亡率(-4.0%)。 研究人员根据研究日期(1961-1989年和1989年以后)进一步分析数据。两组的中位随访时间为9.2年。研究显示，较早的试验通常使用过去的放疗技术，并且达到的平均心脏剂量> 8Gy。而较新的研究则降低了心脏暴露。当单独分析时，在新试验中RNI减少了复发的可能性(10年获益：3.2，95%CI：1.3-5.1%)，而较旧的试验没有显示任何影响。在乳腺癌死亡率(10年获益：2.8，95%CI：1.2-4.4%)和总体生存率(10年获益：2.9，95%CI：1.2-4.6%)中也看到了相同的效果。相反，在较早的试验中，RNI甚至与20年总生存期减少有关(-2.8，95%CI：-2.1-7.7%)。这些差异解释了非乳腺癌死亡率较高(20年：5.8，95%CI：-1.1-12.7%)，而在较新的研究中，该终点没有统计学意义。总的来说，较新的RNI技术可以提供更好的靶区覆盖范围并降低长期毒性，从而对总生存率产生获益。

分析表明，在不同淋巴结亚组(0、1-3或4+个阳性淋巴结)中，相对均有获益，但是，在淋巴结> 4个阳性的患者亚组中，RNI对乳腺癌死亡率的绝对益处最大。根据原发肿瘤的位置分析RNI时，研究报告显示，内侧或中央肿瘤的死亡率降低的数值更大。 此外，与没有全身治疗相比，接受内分泌或全身治疗的患者似乎从RNI中获得更多益处。另外，在放射范围中包括所有相关的淋巴引流区域似乎可以达到最佳的治疗效果。将这些数据用于当前临床实践时，应注意的是，这些试验中的大多数患者仅接受了完整的腋窝淋巴结清扫术和辅助性全身治疗。目前，许多患者接受了新辅助化疗，随后通过前哨淋巴结活检评估了淋巴结状态。与腋窝淋巴结清扫术后相比，前哨淋巴结活检低估了淋巴结的负担，从而使RNI的适当适应症复杂化。目前尚不清楚在评估RNI适应症时是否应该评估治疗前或术后状态，相关随机研究正在进行。总之，通过上述研究表明，应使用现代放射技术对淋巴结转移阳性或高风险N0患者考虑包括IMN在内的RNI。

1.2腋窝淋巴结照射 在2018年SABCS上，Emil Rutgers展示了EORTC AMAROS试验的最新结果，随访期为10年[15]。在该试验中，将cT1-2肿瘤和临床淋巴结阴性的患者随机分为腋窝淋巴结清扫术(ALND)和腋窝放疗(AxRT)。仅在前哨淋巴结阳性(SNLB +)的情况下，才在试验方案内对患者进行治疗。不允许进行全身新辅助治疗。AxRT在前哨淋巴结活检(SNB)后的12周内开始，包括腋窝淋巴结水平I-III和锁骨上内侧水平。纳入的患者接受了保乳手术(82%)或乳房切除术(8%)，以及辅助化疗(60%)和内分泌治疗(78%)。总体而言，大多数患者接受了胸部或胸壁的放疗(85%)。在ALND组中，有32.8%的患者在ALND之后有阳性淋巴结。

经过10年的随访，ALND组报告7例不良事件，而AxRT组11例，危险比为1.71(CI95%：0,67-4.39; p = 0.365)，表明两者之间无显着差异。 类似地，对总生存期的分析显示两组之间没有差异(HR：1.17； CI-95%：0.89-1.52)。 关于副作用，与ALND相比，AxRT术后5年的临床观察和/或治疗后淋巴水肿明显低于ALND(14.6%比29.4%，p <0.0001)。该试验证实了先前发表的OTOASOR结果[16]。 该试验比较了I-II期乳腺癌前哨淋巴结转移(pN1sn)患者进行腋窝淋巴结清扫术(cALND)与区域淋巴结照射(RNI)区别。这项前瞻性随机试验的长期随访结果表明，未选择cALND的RNI不会增加早期浸润性乳腺癌(cT≤3cm，cN0)和pN1(sn)患者腋窝复发的风险。

ACOSOG Z0011[17]试验对临床淋巴结阴性和SNB阳性患者不进行腋窝淋巴结清扫。该试验显示两组之间无显着差异。在该试验中，放射治疗仅限于切线野乳房照射。但是，在对治疗区域进行分析时，大多数患者的腋窝淋巴结接受了大量剂量，这可能有助于改善预后[18]。总的来说，连同ACOSOG Z0011[17]和OTOASOR试验[16]的数据，也证实了腋窝放疗作为ALND的有效替代方法， 肿瘤复发率明显降低。 与Z0011试验相反，AMAROS试验还包括乳房切除术后的患者。

2 部分乳腺照射(PBI)的作用

2.1部分乳腺照射的方法 临床观察发现，大多数的肿瘤复发位于瘤床，全乳照射(WBI)和部分乳腺照射(PBI)的对比研究显得非常重要[19]。PBI被认为是一种有吸引力的替代方法，它可以减少危及器官(OAR)的剂量，并且还可以在比3-6周更短的治疗时间内提供更好的美容效果。相比之下，有多种方法可以照射部分乳房。在过去的试验中，部分乳腺加速放疗(APBI)采用术中放射、近距离放射或外照射技术[20-24]。乳腺癌局部复发率总体上略高，特别是在具有较高风险的乳腺癌亚型患者中[20、22、25]。

2.2部分乳腺照射的新进展 两项大型随机试验(NSABP B-39 / RTOG 0413，RAPID)的结果最近在SABCS上发表，随后于2019年在《柳叶刀》上发表[26，27]。RAPID试验将患者随机分为两组，一组全乳腺放疗42.5Gy/16次3.2周和50Gy/25次5周，局部瘤床加量10Gy/4-5次，另一组仅瘤床放疗应用三维适形放疗技术(3D-CRT)或调强放疗技术(IMRT)，38.5Gy/10次，每天两次。主要目的是研究APBI与WBI对同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)的非劣效性。该试验包括年龄大于40岁的原位癌或浸润性癌或小于3cm，切缘净，淋巴结阴性。小叶组织癌和多中心病变是排除标准。中位年龄为61岁，82%的患者患为浸润性癌，<1.5cm的小肿瘤(69%)，ER阳性(84%)，约15%的患者给予了化疗。

IBTR主要终点分析显示，APBI组中不良事件37例(3.0%)，WBI组不良事件28例(2.8%)，风险比为1.27(90%CI：0.84-1.91)， 低于预定的非劣性界限上限2.02。无病生存期、无事件生存期和总生存期在两组之间无差异。作者随后还报告了与放疗有关的急、晚期毒副反应。在WBI组中，≥II°的急性毒性更为明显((47%比28%))。然而，ABPI晚期毒性等级≥II°更为常见(32%比13%)。此外，在7年随访中，WBI和APBI组美容效果对比，“优秀/良好”比“一般/差”护理评估(36%比19%)、患者自评(31%比15%)。这一情况出现可能是由于处方剂量(38.5Gy,10次)，分割方案(每天两次，间隔6-8h)和相对较大的PTV导致。APBI对美容效果的不利影响是出乎意料的，需要进一步分析研究。

在SABCS上报道了另一项针对ABPI的大型随机多中心试验。NSABP B-39/RTOG 0413试验将导管原位癌(DCIS)I-II期乳腺癌患者随机分为全乳放疗，使用1.8-2.0Gy至50-50.4 Gy，瘤床≥60Gy或ABPI。在这项研究中，允许使用不同的APBI技术，包括近距离放射治疗和三维适形外照射技术。4216例入组患者，中位年龄54岁。24%的患者诊断为DCIS，27%的患者接受了辅助化疗。71%的患者在5至8天内接受了38.5Gy/10次的三维适形放疗。主要终点也是同侧乳腺肿瘤复发(IBTR)，目的是中位随访10.2年后评估ABPI的等效性。IBTR的主要终点分析显示，ABPI组有90个不良事件(4.6%)，WBI组有71个不良事件(3.9%)，危险比为1.22(90%-CI：0.94-1.58)。未达到预先设定的非劣性值上限1.5。两组之间的无病生存期和总生存期无差异。IBRT的亚组分析显示，APBI组的肿瘤床部位的复发率与WBI组相同。但是，APBI队列中乳房其他部位更可能发生复发(1.5%vs. 2.7%HR = 1.99 CI-95%：1.23-3.23)。 对APBI方法分析表明，与EBRT APBI(3.7%)和WBI(3.8%)相比，使用的近距离放射治疗方法具有更高的复发率(7.7%的多导管近距离放射治疗和7.8%的单次近距离放射治疗)。不良事件以及继发性癌症的发生率没有差异。

2.3部分乳腺照射对生活质量和美容效果影响 此外，ASCO和ASTRO 2019报道了一项关于生活质量(QOL)和美容效果的子研究。在此，PBI患者在治疗后疲劳、乳房疼痛和与治疗相关的症状较少。在36个月后，根据整体健康状况对患者进行的美容结局评分，PBI和WBI相当(相当/较差：PBI为29%，WBI为20%)。作者还证明，两组患者的满意度相同。

总之，这两项大型研究从根本上总结了应该照射乳房目标体积的问题。两项研究都是中位随访超过8年的大规模试验。另外，两项试验均报告了多个预先设定的和探索性的亚组分析，这些分析未显示这些亚组的部分和全部乳房放射之间存在差异。对先前试验的荟萃分析报告了局部复发率略高。这可能归因于包括具有较高临床或生物学复发风险的患者[20，21]。但是，当分析单个试验数据时，只有意大利的IORT试验具有较高的局部复发率[20]。

总体而言，在我们选择针对个别患者数据的综合荟萃分析时，选择合适的风险组和治疗方式时，PBI似乎是WBI的可接受替代方案。对于低风险患者(pT1、pN0、R0、G1-2、HR+、非小叶组织学、年龄>50岁、无广泛DCIS成分)，当使用近距离放疗、2周5×6Gy调强放疗或3周三维适形放疗(15×2.67Gy)时，PBI是可接受的替代方案。

展望，乳腺癌患者的放射治疗仍然是一个具有挑战性和快速变化的治疗方法。乳腺癌术后放疗在放疗指征和放疗技术方面已取得了巨大进展。追求更好的个性化局部治疗特别有价值，治疗目标是那些需治疗的患者给予合适的放疗方式。