原发心脏弥漫大B细胞淋巴瘤5例临床病理分析

徐玫芳，赵 红，康德勇，冯昌银，邱小文，杨焕星，郑宇辉，杨映红

原发心脏淋巴瘤(primary cardiac lymphoma, PCL)是一种罕见的恶性肿瘤，在原发心脏肿瘤中不足2%，在结外淋巴瘤中不足0.5%[1-2]。PCL包括B细胞淋巴瘤和T细胞淋巴瘤，其中非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)是最常见的组织学类型。由于其发病率低，国内外多为个案报道[3-5]。本文回顾性分析5例原发心脏DLBCL，并复习相关文献，探讨该肿瘤的临床病理特征、诊断、治疗及预后，旨在提高临床与病理医师对该病的认识水平。

1 材料与方法

1.1 临床资料收集2013～2019年福建医科大学附属协和医院病理科收治的5例原发心脏DLBCL，包括3例肿物切除标本及2例活检标本，均有完整的临床病理资料。

1.2 方法标本均采用10%中性福尔马林固定，常规石蜡包埋，3 μm厚切片，分别行HE染色、免疫组化EnVision两步法染色、原位杂交及荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)检测。免疫组化试剂盒和抗体均购自福州迈新公司；EBER原位杂交试剂盒购自北京中杉金桥公司；BCL-2、BCL-6、MYC基因断裂分离检测试剂盒购自上海雅培贸易公司。所有病理切片均由两位高年资病理医师重新阅片，根据WHO(2017)淋巴造血系统肿瘤分类关于DLBCL的诊断标准，明确诊断为心脏DLBCL，并除外任何淋巴结或结外淋巴瘤累及心脏[6]。临床分期参照淋巴瘤Ann Arbor分期标准。

1.3 结果判断免疫组化判断标准：肿瘤细胞阳性定位于细胞核、细胞膜或细胞质呈棕黄色，其中CD10、BCL-6、MUM1阳性细胞≥30%为阳性，C-MYC阳性细胞≥40%为阳性，BCL-2阳性细胞≥50%为阳性。FISH检测判读标准：正常状态时细胞内呈两个黄色融合信号，当有橙绿信号分离或单色信号缺失，且比率>15%时，判读为MYC、BCL-2或BCL-6基因断裂分离。

2 结果

2.1 临床特征本组5例原发性心脏DLBCL中，男性4例，女性1例，中位年龄53岁(46～70岁)。以活动后胸闷、气促、颜面部、双下肢浮肿等心脏症状就诊。肿瘤发生于心包2例，右心房2例，右心室1例。4例患者血清乳酸脱氢酶(LDH)升高，范围155～630 IU/L，中位值385 IU/L(正常值参考范围109～245 IU/L)；4例患者血β2-MG升高，范围2.27～3.22 mg/L，中位值2.85 mg/L(正常值参考范围1.09～2.53 mg/L)。超声心动图或心脏MRI平扫+增强提示心脏占位性病变。PET/CT示心脏高代谢病灶；其余部位无明显异常(图1)。2例行肿物切除/活检，未行化疗，分别于术后2、3个月死亡；3例行肿物切除/活检及R-CHOP方案化疗，分别随访2、10、38个月，预后良好。患者均未发现其他部位淋巴瘤和骨髓原发恶性肿瘤的证据，淋巴瘤Ann Arbor分期均为ⅠE期(表1)。

图1 PET/CT示心脏右心房三尖瓣区及心包高代谢病灶；其余部位未见明显异常

2.2 病理检查

2.2.1眼观 本组3例肿物切除标本：肿瘤呈结节状，大小3.0 cm×2.8 cm×2.1 cm～9.5 cm×5.3 cm×4.6 cm，均无包膜，切面呈灰黄、暗褐色，湿润、鱼肉样，质软。

2.2.2镜检 5例患者组织学形态类似，镜下见大淋巴细胞样的肿瘤细胞弥漫性生长，浸润心肌组织(图2)，或侵犯心包纤维脂肪组织。多数瘤细胞形态较单一，胞质嗜碱性或双嗜性，胞核圆形、椭圆形，空泡状，有单个居中的核仁或2～4个靠近核膜的小核仁，呈免疫母细胞样或中心母细胞样(图3)，核分裂象及凋亡易见。个别病例瘤细胞形态多样，除呈中心母细胞样或免疫母细胞样外，还可见有大红核仁的R-S细胞样肿瘤细胞，伴大片坏死。

2.3 免疫表型肿瘤细胞CD20(图4)、PAX5均弥漫阳性，Ki-67增殖指数60%～95%；例1、3、5中CD10、BCL-6均阳性，呈生发中心样(germinal center B-cell like, GCB)，例2、4中BCL-6、MUM1均阳性，呈非生发中心样(non-germinal center B-cell like, non-GCB)；4例BCL-2阳性(图5)，其中1例C-MYC(图6)、CD5(图7)共同阳性；其余CD30、CD3、Cyclin D1、SOX11、CD23、ALKp80、TdT均阴性。

2.4 原位杂交本组行原位杂交检测，结果显示EBER均阴性。

2.5 FISH检测本组5例行MYC、BCL-2、BCL-6基因FISH检测，结果显示均未见MYC、BCL-2、BCL-6基因断裂分离。

表1 5例原发心脏弥漫大B细胞淋巴瘤的临床特点、治疗及预后

2.6 治疗及预后例1患者行心包剥脱，术后3个月死亡。例2行右心房肿物切除及R-CHOP(美罗华+环磷酰胺+表柔比星+长春新碱+泼尼松)方案化疗5周期，随访38个月未见复发。例3行右心室肿物活检，术后2个月死亡。例4行右心房肿物切除及R-CHOP方案化疗6周期，随访10个月未见复发。例5行心包肿物活检，目前正接受R-CHOP方案第2周期化疗。

3 讨论

PCL通常指只侵犯心脏和(或)心包的结外淋巴瘤，更广泛的定义则包括淋巴瘤原发于心脏或是以心脏症状为主要表现，而心外其他部位仅为继发性小病灶[6]。故诊断PCL需除外任何淋巴结或结外淋巴瘤累及心脏、原发心脏的其他恶性肿瘤(包括血管肉瘤、未分化肉瘤等)及心脏转移性肿瘤。PCL发病率较低，原发心脏DLBCL更为罕见，国内外文献报道较少。

PCL多发于老年男性，可侵犯心脏多个部位，以右心腔尤其是右心房最常受累，其次是心包、左心腔。临床表现不具有特异性，因病变部位、肿瘤大小有差异，可出现气促、心悸、胸痛、充血性心衰、肺动脉栓塞、心律失常等。超声心动图是早期发现PCL最便捷的检测方法，PCL常提示为浸润心肌或心包的低回声病变。心脏CT或MRI对于观察肿瘤的位置、移动性及与周围组织的关系有一定帮助。PET/CT除可发现心脏病变外，还能对全身其他部位是否存在病灶进行综合评估，以进一步证明病变只原发于心脏。PCL确诊需依据病理诊断，常采用心内膜心肌活检。本组患者中位年龄53岁(46～70岁)，男女比为4 ∶1，2例发生于右心房，1例侵犯右心室，2例累及心包，因活动后胸闷、气促，颜面部、双下肢浮肿等就诊，超声心动图或心脏MRI示心脏占位性病变，PET/CT示病变仅限于心脏，最终通过肿物切除或活检确诊为心脏DLBCL。

原发心脏DLBCL与PCL相似，肿瘤大体见呈单发或多发心腔内结节状肿物，浸润心肌或心包，多数呈灰白色，可因出血而呈暗褐色，湿润、鱼肉样，质软，小部分肿瘤仅单独累及心包。镜下形态与发生于结内或结外其他部位的DLBCL相似，可见大淋巴样细胞弥漫性浸润性生长，细胞形态多样，最常见中心母细胞样或免疫母细胞样，也可呈R-S细胞样以及梭形、印戒细胞样等少见形态。

DLBCL表达CD20、CD79a和PAX5等多种B细胞标志物，但也可丢失其中一种或多种抗原。少数DLBCL可表达CD30，尤其见于间变亚型病例。5%～10%的DLBCL可表达CD5，多表现为较差的预后[7]，原发心脏DLBCL的CD5阳性病例少见，既往文献报道5例[3,5]，故其是否与发生于其他部位的病例预后相似，有待更多资料的积累以明确。CD5阳性DLBCL的诊断还需除外套细胞淋巴瘤母细胞变型或多形性变型，后两者除表达CD5外还表达Cyclin D1和(或)SOX11。DLBCL不同程度表达CD10、BCL-6、MUM1，根据三者的表达，在免疫表型上可分为GCB和non-GCB；既往文献报道原发心脏DLBCL多数呈non-GCB[8]。C-MYC和BCL-2表达不一，双表达C-MYC和BCL-2的DLBCL被称为双表达淋巴瘤(double-expressor lymphoma, DEL)，约占20%，常呈non-GCB，对进行R-CHOP治疗的患者总生存率比不表达或仅表达两者之一的DLBCL患者更低[9]。Soon等[8]报道3例原发心脏DEL，其中2例于治疗后10、24个月出现其他结外部位复发。DLBCL的Ki-67增殖指数通常>40%，少数病例>90%。本组5例CD20、PAX5均弥漫表达，Ki-67增殖指数60%～95%，CD30、Cyclin D1、SOX11均阴性，3例为GCB，2例为non-GCB。例4的CD5阳性且双表达BCL-2、C-MYC，为non-GCB，该例患者行右心房肿物切除后行R-CHOP方案化疗6周期，随访10个月未见复发，有待于进一步随访、观察。

DLBCL显示免疫球蛋白重链和轻链基因的克隆性重排。30%的病例可出现包括BCL-6基因在内的3q27区域异常，20%～30%的病例出现BCL-2基因异位，如滤泡性淋巴瘤的标志性异位t(14; 18)(q32; q21.3)，8%～14%的病例可出现MYC基因重排。伴MYC基因异位的病例约半数可出现BCL-2和(或)BCL-6基因异位，Ki-67增殖指数均较高，提示预后不良[10]，归入新分类：高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和(或)BCL-6重排，即所谓的“双打击或三打击淋巴瘤”，目前文献仅报道1例原发心脏DLBCL伴MYC和BCL-2重排[11]。本组5例行MYC、BCL-2、BCL-6基因FISH检测，结果显示均未见MYC、BCL-2、BCL-6基因断裂分离。

原发心脏DLBCL是PCL最常见的组织学类型，目前PCL采用手术、放疗、化疗治疗，手术治疗获取病理组织以明确诊断，同时可以解除梗阻症状，减少并发症。PCL总体预后较差，未治疗患者的中位生存期低于1个月，接受治疗患者的中位生存期约18个月[12]。原发心脏DLBCL除手术治疗外，多采用CHOP/R-CHOP方案化疗。加入抗CD20单克隆抗体-美罗华的R-CHOP方案使用，使患者生存率有显著提高，国外文献报道其完全缓解(complete response, CR)率可达71%[13]。因此，原发心脏DLBCL一旦确诊，应尽早化疗。本组5例患者有2例行肿物切除/活检，未行化疗，分别于术后2、3个月死亡；2例行肿物切除及R-CHOP方案化疗，随访10、38个月未见复发；1例行肿物活检术，目前正接受R-CHOP方案化疗，一般情况良好。

总之，原发心脏DLBCL具有高度侵袭性，可因肿瘤生长迅速、浸润心肌或阻碍心脏血流而致死。因此，早期准确诊断DLBCL并进行及时规范的治疗，能显著改善患者的预后。原发心脏DLBCL除特征性的病理形态学改变，需结合临床症状、免疫表型及分子遗传学检测以提高诊断的准确性。